Contents
| ■ Abstract | ||
| ■ Introduction | ||
| ■ Chemosensory transduction |
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| Sweet. | ||
| Umami. |
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| Bitter. | ||
| Effector pathways for sweet, umami and bitter taste receptors. | ||
| Sour. | ||
| Salty. | ||
| Fat. | ||
| ■ Neurotransmitters and modulators |
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| ATP. |
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| 5-HT. |
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| GABA. | ||
| Acetylcholine and noradrenaline. | ||
| ■ Cell–cell communication | ||
| ■ Taste coding | ||
| ■ Conclusions | ||
| ■ References | ||
Abstract
- 지난 10년 동안 味覺 硏究에서 이루어진 놀라운 진전이 더욱 공고해지고 발전해 왔다.
- 본 리뷰에서는 味覺 受容體, 味蕾, 그리고 味蕾와 感覺 求心性 纖維(sensory afferent fibres) 간의 연결에 대한 이해의 최근 진전을 설명한다.
- 본고는 味覺 感知 歲砲 메커니즘에 대한 새로운 연구 결과, 맛 프로세싱에 관여하는 傳達物質(transmitters)에 대한 새로운 데이터, 그리고 미각 코딩(taste coding)에 대한 오랜 논쟁을 다루는 새로운 연구들을 다룬다.
Introduction
- 미뢰(Taste buds)는 미각의 말초 기관(peripheral organs of gustation)으로,
주로 혀 상피(tongue epithelium)에 위치하지만 구강 내 다른 부위에도 존재한다. - 미뢰는 음식과 음료의 화학적 구성을 샘플링하여 영양소 함량, 맛 좋음(palatability, 입에 맞음), 그리고 잠재적 독성(potential toxicity)을 감지한다.
- 이러한 화합물에 대한 분자 수용체의 상당한 다양성과 중복성은 영양소를 식별하고 환경으로부터 화학적 위협을 피하는 것의 중요성을 반영할 수 있다.
- 미뢰 세포의 끝부분(apical tips)에서 일어나는 맛 물질(tastants)에 대한 분자적 인식은 궁극적으로 식욕(appetite)을 유도하고 영양소 흡수 및 신진대사 조절을 위한 생리적 과정을 촉발하는 감각 지각(sensory perceptions) (예: 단맛, 짠맛 등)으로 이어진다.
- 본 리뷰에서는 미뢰가 자극을 감지하는 데 사용하는 단백질과 경로, 미뢰 세포 간에 발생하는 신호 전달 및 조절, 그리고 미뢰에 분포하는 신경 섬유, 그리고 정보가 말초에서 중추신경계의 뉴런으로 전달되는 코딩 원리에 대해 논의한다.
- 이런 각 분야는 지난 10년 동안 많은 새로운 발전, 논란, 명료화를 거쳤다.
Box 1 | Taste buds and their distinct cell types
- 미뢰는
⇒ 혀(tongue)의 重層 上皮(stratified epithelium),
⇒ 口蓋(palate), 그리고
⇒ 喉頭蓋(epiglottis)에 박혀 있는
⇒ 기둥 모양 감각 세포들의 군집들(clusters of columnar sensory cells)이다. - 포유류에서 각 미뢰는
⇒ 통마늘을 닮은 세포들의 밀집된 크러스터로,
⇒ 50~100개의 길쭉한 세포들이 그 크러스터의 바닥에서 꼭대기까지 뻗어 있으며,
⇒ 그 크러스터의 바닥에는 미분화된 유사분열후 세포(undifferentiated postmitotic cells) 몇 개가 있다. - 미세 구조적 특징과 유전자 발현 패턴을 세포 기능과 통합하는 분류 체계는
⇒ 일반적으로 세 가지 세포 유형(상대적 풍부도 순)을 구분한다 : 즉, type I, type II 그리고 type III cells이다
(아래 그림, part a 참조; 미뢰는 그림에서 묘사된 세포들보다 훨씬 더 많은 세포들을 포함하고 있다). - Type I cells는 미뢰 전체 세포 수의 약 절반을 차지한다.
- Type I cells는
⇒ 좁고 불규칙한 모양의 핵을 가지고 있으며,
⇒ 전자 밀도가 높고(electron-dense),
⇒ 다른 미뢰 세포들을 감싸고 있는 날개 모양의 細胞質 伸張(cytoplasmic extensions)를 가지고 있다 [162,163]. - Type I cells는 ⇒ 膠質細胞(glia)와 유사한 기능을 하는 것으로 보인다.
- 이들은 세포외 신경전달물질을 제거하는 데 필요한 효소와 수송체를 발현하며 [112,113,164], 그리고
⇒ K+의 재분배 및 공간적 완충(spatial buffering)과 관련된 이온 채널들(ion channels)을 발현한다 (REF. 165). - 이들의 기능에 대한 다른 세부 사항은 거의 알려져 있지 않다.
- 실제로, type 1 cells는 유전자 발현 패턴과 기능 측면에서 매우 이질적일 수 있다.
- Type II cells는 미뢰 세포의 약 3분의 1을 차지한다.
- 이 세포는
⇒ type I cells 보다 직경이 더 크고,
⇒ 상당한 크기의 球形 核(spherical nuclei)을 가지고 있으며,
⇒ 테이스트 G 단백질-결합 수용체(taste G protein-coupled receptors, GPCR)와
그 하위 반응기들(effectors)을 발현하기 때문에,
糖, 아미노산 및/또는 쓴맛 자극에 대한 화학 감각 수용체 역할을 한다. - 대부분의 type II cells는
⇒ taste receptor type 1 (T1R) 또는 T2R이라는 한 종류의 taste GPCR을 발현하며,
⇒ 이에 따라 한 가지 맛 특질(예: 단맛 또는 쓴맛, 둘 다 아님)에만 반응한다 [131,132]. - T1R1, T1R2, T1R3은 미뢰 세포에서 종종 동시에 발현되므로, 단맛과 우마미 자극 모두에 대한 반응이 동일한 세포에서 검출될 수 있다 [41,114]. 미뢰의 type II cells는 taste GPCR 발현이 다를 수 있으며, 각 미뢰는 여러 미각 자극에 반응할 수 있다.
- 미뢰는 다양한 특이성을 지닌 여러 개의 type II cells를 가지고 있기 때문에, 두 가지 이상의 맛 자극들에 반응한다.
- Type III taste cells는 가장 수가 적다.
- 미뢰 세포의 2~20%를 차지하며,
구강 상피(oral epithelium)에서 그 발생 정도가 영역적으로 차이가 있다.
예를 들어,
혀 앞쪽에 있는 미뢰(fungiform taste buds, 균상 미뢰)는 type III cell를 단 하나만 포함하는 경우가 많지만,
뒤쪽에 있는 미뢰는 최대 열 개까지 포함할 수 있다. - 이 세포들은
⇒ 가느다란 체형(slender profiles)과 장타원형 핵(oblong nuclei)을 가지고 있다.
⇒ taste GPCR은 발현하지 않지만,
신맛을 감지하는 데 필요한 기전을 가지고 있다 [4,5,68]. - Type III cells는
⇒ 미세 구조적으로 식별 가능한 시냅스를 가지고 있으며 [162],
⇒ 투명하고 조밀한 핵을 가진 소포(vesicles),
⇒ SNARE(soluble N‑ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor,
가용성 N-에틸말레이미드 민감 인자 부착 단백질 수용체) 단백질, 그리고
⇒ 미뢰 세포막이 신경 섬유와 직면하는 밀도와 같은 특징을 보인다 [166,167]. - 이와 대조적으로, II형 세포는
⇒ 시냅스 소포가 없고,
⇒ 비소포성 전달물질 분비(non-vesicular transmitter release)를 통해
가까이에 있는 구심 섬유(afferent fibres)와 소통한다 (see the main text). - 미각 수용체 외에도
- type II cells로부터 신경으로의 전달(transmission)과 type II cells로의 자가분비 피드백(autocrine feedback)을 조정하는 ATP에 대한 수용체들도 있다 (①);
- Type II cells와 type III cells 간의 cell–cell communication (세포 간 소통)을 담당하는
ATP, 세로토닌, GABA에 대한 수용체들 (②); - 그리고 마지막으로 type III cells와 미각 구심 섬유(gustatory afferent fibres) 간의
serotonergic (feedforward) transmission (세로토닌성(피드포워드) 전달)과
glutamatergic (feedback) transmission (글루탐산성(피드백) 전달)을
담당하는 수용체들이 있다 (③) (아래 그림 b 參照). - 미뢰(taste buds) 내의 미세포들(taste cells)는
⇒ 효소적 성분(extracellular ATPases),
물리적 성분(the zonula occludens, 폐쇄띠, 閉鎖小帶), 그리고
분자적 성분(클라우딘(claudins), 콘드로이틴 황산염(chondroitin sulfate),
기타 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans))을
포함하는 선택적 장벽(selective barrier)에 의해
점막 표면(mucosal surface),
혈액 공급 및 주위 상피(blood supply and surrounding epithelium)와 분리된다 [112,168–171]. - 이 장벽은
⇒ 어떤 小分子(예를 들어 藥物, 영양 요인, 호르몬, 신경펩타이드)가
粘膜(mucosal), 腸膜(serosal) 또는 血管(vascular) 환경으로부터
미뢰로 침투하여 그 구성 세포들의 기능에 영향을 줄 수 있는지를 조절하는 것으로 보인다.
Chemosensory transduction
- 미뢰는 구강 상피(oral epithelium)에 위치한 감각 말단 기관이다 (BOX 1).
- 미뢰 세포의 화학 반응에 민감한 정단부(apical tips)에 위치한 수용체들은
미각 자극들에 대한 특이성(specificity)을 부여한다. - 맛 수용체들(Taste receptors)는
여러 종류의 G-protein coupled receptors (GPCR)와 이온 채널을 포함하여 다양한 유형으로 존재한다 (FIG. 1). - 어떤 자극들은 수용체와 상호작용하여 2차 전달물질을 생성하지만,
어떤 경우에는 미각 자극 자체가 미뢰 세포의 세포질로 전달되어 후속 반응을 활성화한다.
▣ Figure 1 | 맛을 전달하는 막 단백질.
타입 2 테이스트 수용체(T2R; 쓴맛 수용체)는
⇒ 짧은 아미노 말단(short amino termini)을 갖는 G 단백질 결합 수용체(GPCR)로,
⇒ 단량체(monomers) (표시 안함) 또는 이량체(dimers, 이합체)로 기능할 수도 있다.
T1Rs(단맛 수용체 및 우마미 수용체)도 GPCR이지만,
⇒ 긴 N 말단(long N termini)을 가지며,
⇒ 이 말단에는 파리지옥풀(venus flytrap)과 같은
이중엽 도메인(bilobed domain)이 있고,
⇒ T1R3를 필수 서브유닛으로 사용하는 이량체(dimers)로 기능한다.
T1R1–T1R3은 우마미 수용체이고,
T1R2–T1R3은 단맛 수용체이다.
이러한 모든 taste GPCR은
⇒ Gβγ-activated phospholipase C (PLCβ2)와
일시적 수용체 전위 양이온 채널(transient receptor potential cation channel)
서브패밀리 M 멤버 5 (TRPM5)를
포함하는 공통적인 전달 경로를 사용한다.
Epithelial Na+ channel (ENaC)은
⇒ 세 개의 소단위체(subunits)로 구성되어 있으며, 설치류에서는 짠맛을 전달하는 것으로 알려져 있다.
Glucose transporter type 4 (GLUT4, 포도당 수송체 4형)는
⇒ 12개의 막을 관통하는 분절(membrane-spanning segments)을 가지고 있는데
⇒ 촉진 확산(facilitative diffusion)을 통해 포도당을 수송하는 반면,
⇒ sodium/glucose cotransporter 1 (SGLT1, 나트륨/포도당 공동수송체 1형)은 Na+ 의존적이다.
이 수송체들 중 하나 또는 둘 모두는 췌장 β 세포에서 사용되는 것과 유사한 대체 포도당 감지 경로의 일부로 추정된다.
- 미뢰 세포는 기능에 따라 크게 세 가지 유형으로 나눌 수 있다.
■ 일반적으로 쓴맛, 단맛, 우마미 자극은 type II cells에서 감지되고 [1-3],
■ 신맛 자극은 type III cells에서 감지되며 [4-6],
■ 짠맛(NaCl) 자극은 아직 정의되지 않은 미뢰 세포에서 감지된다 [7]. - 아래에서는 미뢰가 미각 자극을 어떻게 변환하는지에 대한 메커니즘을 설명한다.
- 예를 들어 단맛과 쓴맛은 감각 지각이라는 점을 상기시켜 준다; 이러한 감각을 유발하는 화합물은 본 리뷰에서 간략하게 동일한 명칭으로 표기되어 있는데, 순수주의자들이 이에 반대할 수도 있다.
Sweet.
- 미뢰는 다양한 機轉을 통해 糖(아마도 탄수화물의 지표로 추정)과 기타 단맛 자극을 감지한다.
- 단맛 자극에 대해 가장 잘 연구된 수용체는 2가지의 GPCRs, 즉
┌ taste receptor type 1 member 2 (T1R2)와
└ taste receptor type 1 member 3 (T1R3)로 구성된 이종이량체(heterodimer)이다. - 이 서브유닛들은 마우스 미뢰에서 우선적으로 발현되는 mRNA를 스크리닝하거나 [8],
마우스에서 단맛 민감도를 결정하는 것으로 알려진 유전자좌인 Sac 유전자와의
유전적 연관성을 통해 확인되었다 [9-10]. - 배양된 세포에 T1R2와 T1R3를 공동 형질감염(co‑transfected)시키면,
⇒ 자당, 과당, 인공 감미료, 그리고 단맛을 유발하는 일부 D-아미노산에 반응한다 [12,13]. - T1R2와 T1R3은 GPCRs의 패밀리 C에 속한다 [14].
- 이들은 각각
⇒ venus flytrap module (VFM, 파리지옥풀 모듈)을 형성하는
긴 세포외 아미노 말단(long extracellular amino terminus)을 가지고 있다. - T1R2와 T1R3은
⇒ 이종이량체(heterodimer)로 기능하며
⇒ 여러 개의 리간드 결합 부위(multiple ligand-binding sites)를 가지고 있다. - 그럼에도 불구하고, T1R2 또는 T1R3의 정제된 세포외 도메인(purified extracellular domain)만으로도
⇒ 많은 당(sugars)과 당알코올(sugar alcohols)을 결합할 수 있다 [15]. - 키메라 및 포인트-돌연변이(chimeric and point-mutated) T1R2와 T1R3을 이용한 모델링 및 실험을 통해, 糖과 디펩타이드 감미료(dipeptide sweeteners) (예: aspartame 아스파탐)가 VFM의 틈새(cleft)에서 결합하는 것으로 나타났지만, 결합 위치는 약간 달랐다 [16–18].
- 매우 달콤한 단백질(예: monellin 모넬린 및 brazzein 브라제인)은 VFM에서, 그리고 그 VFM을 막관통 영역(transmembrane region)에 연결하는 시스테인이 풍부한 도메인(cysteine-rich domain)에서 결합하고 [19,20],
그리고 소분자 감미료(예: cyclamate 사이클라메이트)는 막관통 도메인(transmembrane domains) 내부 또는 근처의 잔류물(residues)에 결합한다 [16]. - T1R2 또는 T1R3가 결핍된 마우스는 설탕과 인공 감미료에 대한 모든 행동 민감도와 신경 반응을 상실하는 것으로 보고되었다 [21].
- 그러나 다른 연구에서는 T1R3 (Tas1r3)을 인코드하는 유전자를 제거(knocking out)하면 糖에 대한 반응에 다양한 영향을 미치는 동시에 인공 감미료의 감지는 불가능해진다고 보고했다 [22].
- 이러한 결과는 糖 및 기타 감미료 감지에 T1R3-비의존적 기전이 존재할 가능성을 시사한다 [22,23].
- T1R3-비의존적 기전 중 하나는
⇒ glucose transporter type 4 (GLUT4, 포도당 수송체 4형)과
⇒ sodium/glucose cotransporter 1 (SGLT1, 나트륨/포도당 공동수송체 1형)을 포함하는 것으로 추정되는데,
⇒ 이들은 단맛을 감지하는 미각 세포로 포도당을 운반하여
세포 내 ATP의 일시적인 상승을 유도하는 것으로 나타났다 [24]. - 이 경로에 의해 생성된 ATP는
ATP-inhibited K+ channels (KATP 채널, ATP-억제 K+ 채널)을 차단하여 막을 탈분극시킨다 [24]. - 蔗糖(sucrose)과 같은 이당류는 6탄당으로 가수분해되어 이 경로를 활성화할 수 있다 [25].
- Na+ 의존성 수송체(즉, SGLT1)가 당을 전환하는 데 관여한다는 사실은 Na+ 염에 의한 단맛 증강에 대한 그럴듯한 설명을 제공한다 [26].
- 糖을 전달하는 T1R3-비의존적 경로(T1R3‑independent pathways)는
단맛 지각과 무관하게 생리적 반사 작용(physiological reflexes)을 유발할 수 있다.
경구 투여된 당은 장에서 흡수되기 훨씬 前인 몇 분 이내에
혈장 인슐린 수치를 경미하지만 현저하게 상승시키는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. - 이러한 cephalic-phase insulin release (CPIR, 두부상 인슐린 분비, 뇌에서의 인슐린 분비)은
⇒ 설치류와 인간에서 보고되었으며, 온전한 미각 신경을 필요로 한다 [27-29].
⇒ CPIR은 췌장(pancreas)의 미주신경 자극(vagal stimulation)을 필요로 한다 [29]. - 췌장으로부터의 인슐린 방출은
⇒ 단맛을 감지하는 미뢰 세포에서 분비되는
glucagon-like peptide 1 (GLP1, glucagon-like peptide 1, incretin 인크레틴이라고도 함)에
의해서도 자극될 수 있다 [30,31]. - 당-유도 CPIR은 Tas1r3 유전자가 녹아웃된 마우스에서 지속되며 [32], KATP 채널의 작용을 통해 조정된다 [33].
- 따라서 적어도 두 가지의 서로 다르고 병행적인 당 감지 메카니즘들이 미뢰에서 시작되는 것으로 보인다:
⇒ 하나는 탄수화물이 풍부한 음식(즉, T1R2–T1R3를 통해 단맛)을 감지하는 신호이고,
⇒ 다른 하나는 인슐린 분비(수송체를 통해)의 생리적 반사 작용을 전개하는 신호이다. - 포도당의 고분자량 중합체인 澱粉(Starch)은 오랫동안 인간에게 맛이 없다고 여겨져 왔다 (REF 34 참조).
- 그러나 설치류는 폴리코스(Polycose)와 같은 더 작은 중합체(polymers)가 포함된 용액에 대한 강한 식욕을 보인다 [35].
- 흥미롭게도, Tas1r3과 Tas1r2가 녹아웃된 마우스는 여전히 폴리코스를 감지할 수 있다 [36,37].
- 대부분의 동물에서 탄수화물의 영양학적 중요성을 고려할 때,
⇒ 포도당 수송체와
⇒ KATP 채널에 의한 당 감지는
칼로리 충분성을 보장하는 병행적 메카니즘을 반영할 수 있다.
Umami.
- 일부 아미노산, 특히
⇒ 글루탐산염(glutamate)과
⇒ 아스파르트산염(aspartate)은 umaimi라는 savoury taste (좋은 맛)를 가지고 있다. - 감칠맛의 전형적인 자극제는 ⇒ monosodium glutamate (MSG, 글루탐산나트륨)이다.
- 글루탐산염(Glutamate)은 육류, 생선, 치즈, 그리고 여러 채소에 풍부하게 존재한다.
- 5' inosine monophosphate (IMP, 5’ 이노신 모노포스페이트)와 같은
5' 뉴클레오티드(nucleotides)가
⇒ 글루탐산염과 함께 소량 존재하면 umami taste (감칠맛)이 상승적으로 증가한다. - 미각 세포는 다중적 수용체들을 통해 우마미 자극을 감지한다.
- 상당수의 문헌에서 우마미 맛을 전달하는 데
⇒ T1R1–T1R3 異種異量體들(heterodimers)이 역할을 한다는 내용이 나와 있다 [13,21,39]. - Tas1r3-녹아웃 마우스들, Tas1r1 (T1R1을 인코딩)이 없고 Tas1r3이 더블인 마우스들, Tas1r1-녹아웃 마우스들을 사용한 초기 보고에서는 T1R1–T1R3 이종이량체가 모든 우마미 맛 감지를 전적으로 담당한다고 주장했다 [21]. 그러나 독립적으로 생성된 Tas1r3-녹아웃 계열 (위 참조)을 사용한 연구에서는, 이러한 마우스들의 우마미 화합물(MSG 및 IMP)에 대한 행동 및 신경 반응이 거의 정상임을 보여주었다 [22,40].
- 나아가 Tas1r1이 녹아웃된 두 번째 계열의 마우스들도 미뢰 세포와 신경에서 우마미 화합물에 대해 거의 정상적인 반응을 보였다. 유일한 주요 변화는 뉴클레오티드를 통한 감칠맛 증강 효과가 사라졌다는 것이다 [41].
- 따라서 T1R1–T1R3는
⇒ 주로 MSG와 nucleotides의 혼합물들에 반응하는 것으로 보인다. - T1R1–T1R3 이외의 우마미 수용체들도 미뢰 세포들에 존재한다;
여기에는 두 가지 metabotropic glutamate receptors (대사성 글루탐산 수용체)인
⇒ mGluR4 (REFs 42, 43)와
⇒ mGluR1 (REF 44)의 N-말단-절단된 맛-특이적 변이체들이 포함된다. - 이 두 수용체는 모두 식품에서 발견되는 농도의 글루탐산염(glutamate)에 의해 활성화된다 [42, 44].
- Grm4 (mGluR4를 인코드함)가 결핍된 생쥐의 신경 기록에서 glutamate와 IMP에 대한 반응이 감소된 것으로 나타났으며, 이는 야생형 마우스들에서 MSG에 대한 구심성 신경(afferent nerve) 반응의 일부가 mGluR4에 기인함을 확인시켜 준다 (REF 45).
Bitter.
- 쓴맛은 단순한 염(simple salts)에서부터 크고 복잡한 분자들에 이르기까지 다양한 화학 구조를 가진 수많은 화합물들에 의해 자극되며, 이 중 다수는 독성을 지닌다.
- 쓴맛 수용체(Bitter-taste receptors)(T2Rs)는 class A GPCRs이며,
⇒ 그들의 막관통 부위(transmembrane segments)에 짧은 N 말단(short N termini)과
리간드 결합 부위들(ligand-binding sites)을 가지고 있다. - T1Rs와 달리 T2Rs는
⇒ 일반적으로 단량체(monomers)로 기능하는 것으로 여겨지지만,
⇒ 최근 연구에 따르면 동종이량체(homodimers)와 이종이량체(heterodimers)를 형성할 수도 있다 [47]. - 많은 포유류 유전체(genomes 게놈)(인간 유전체 포함)는 T2R을 암호화하는 유전자를 20개 이상 가지고 있다.
- 반면 포유류 유전체에서는 T1R을 암호화하는 유전자가 3개만 확인되었다.
- T2R의 하위 집합들은 쓴맛을 감지하는 미뢰 세포에서 공동 발현된다 [48,49].
- T1Rs (단맛과 감칠맛을 감지)와 T2Rs는 겹치지 않는 패턴으로 발현되는데 [50], 이는 식욕 자극과 혐오 자극을 감지하는 수용체 세포들가 분리되어 있음을 시사한다.
- 인간과 설치류의 개별 T2Rs는 하나 또는 매우 소수의 쓴맛 화합물들에 한정적으로(좁게) 반응하는 반면, 다른 T2Rs은 여러 쓴맛 화학물질들에 광범하게 반응한다. 인간 T2Rs의 광범한 수용 범위는 이종 발현 미각 수용체들에 대한 철저한 연구를 통해 백과사전적으로 입증되었다 [51].
- 예를 들어, 이 연구는 T2R3가 (시험된 94가지 천연 및 합성 화합물 중) 단 하나의 화합물에만 반응하는 반면, T2R14는 최소 33가지 화합물들에 반응한다는 것을 보여주었다. 반대로, 하나의 쓴맛 화합물이 여러 개의 다른 T2Rs를 활성화할 수 있는 경우가 많다 [51–54]. 예를 들어, 퀴닌(quinine)은 최대 9가지의 인간 T2Rs을 활성화하는 반면, 진통제(analgesic)인 아세트아미노펜(acetaminophen)은 단 하나의 인간 T2R만을 자극한다 [51].
- T2R의 리간드 민감도 범위가 이처럼 광범위하고 겹치는 것은 이 수용체 계열이 엄청나게 다양한 쓴맛 화학물질들에 반응함을 보여준다 (BOX 2).
Box 2 | The discrimination of bitter tastes
- Taste receptor type 2 (T2R) 패밀리는 쓴맛 화합물들을 감지하는 taste G protein-coupled receptors (GPCR)들의 큰 그룹으로 구성된다. 설치류에는 40개 이상의 T2R 패밀리 멤버가 있고, 인간에게는 25개의 기능 유전자가 있다. 이 패밀리가 처음 기술되었을 때, T2Rs는 개별 세포들에서 전부 또는 전무의 방식으로 [50] 또는 더 조합적인 패턴으로 발현되는 것으로 보고되었다 [48].
- 만약 모든 T2R이 쓴맛을 감지하는 모든 세포에서 함께 발현된다면, 쓴맛은 균질하고 단일한 미각 특성임을 의미한다 [50]. 반대로, 쓴맛을 감지하는 세포가 다양한 조합의 T2R을 발현한다면, 쓴맛 화합물을 구별하는 것이 가능할 수도 있습니다 [48]. 이 두 가지 가능성에 대한 증거가 축적되어 있다.
- 마우스 미뢰의 Ca2+ 이미징과 쥐의 말초 軸索(peripheral axons)으로부터의 single-unit recordings를 통해 미뢰 세포들과 뉴런이 실제로 여러 쓴맛 화합물들을 구별한다는 것이 밝혀졌다. 일부는 데나토늄(denatonium)에 반응하고, 다른 일부는 키닌(quinine)이나 시클로헥시미드(cycloheximide)에 반응하며, 또 다른 일부는 두 가지 이상의 화합물들에 반응한다 [172,173].
- 인간의 미뢰에 다양한 프로브 조합들을 체계적으로 사용한 최근 연구들에서는 화학감각 미뢰 세포가 4~11개의 T2Rs의 중복되는 하위 집합을 공동 발현하며 전체 패밀리를 발현하지는 않는다는 것이 밝혀졌다 [49].
- 원리상, 이러한 공동 발현(co‑expression)의 변이(차이)는 다양한 쓴맛 화합물의 신경 및 지각적 구별의 기초가 될 수 있다. 그러나 각 T2R이 다른 T2Rs와 예측 가능한 조합으로 발현되는지 아니면 무작위로 발현되는지는 현재 알려져 있지 않다. 전자가 구별의 전제 조건일 수 있다. 비록 central neurons가 쓴맛 화합물을 구별하는 것으로 일부 사례에서 나타났지만, 여기에는 추가적인 수용체 기전과 경로가 관여할 수 있다 [157,174,175].
- 동물과 인간이 쓴맛 화합물을 행동적으로 구별할 수 있는지는 아직 밝혀지지 않았으며, 이러한 화합물의 구별에 대한 찬성[175]과 반대[176,177]의 증거가 모두 존재한다.
- 아마도 이러한 중복성(redundancy)은 잠재적으로 독성이 있는(쓴맛이 나는) 화학물질을 감지하고 유해 식품 섭취를 방지하기 위해 진화했을 것이다. 이러한 맥락에서 진화적 의의는 마우스와 인간의 이종상동적인(orthologous) 수용체들이 매우 다른 쓴맛 물질들에 반응하는 경우가 많다는 것이며 [54], 이는 수용체들이 생태학적으로 관련 있는 화합물들에 재배정되었고 해당 유전자군이 선택 압력에 노출되었음을 시사한다 [55].
- 많은 T2Rs는
⇒ 특정 화합물의 맛을 느끼는 능력에 차이를 가져오는 기능적 다형성을 나타내며 [56],
⇒ 이러한 다형성은 음식 선호도의 차이에 영향을 미칠 수 있다 [57] (BOX 3).
Box 3 | Brussels sprouts and broccoli: the genetics of taste preference
- 미각 수용체를 인코드하는 유전자들의 변이(차이)가 개인마다 미각 민감도 차이를 유발하는 것으로 보인다. 잘 알려진 예로 페닐티오카바마이드(phenylthiocarbamide, PTC) 또는 관련 화합물의 맛이 있다. 사람들은 PTC를 매우 쓰거나, 적당히 쓰거나, 거의 맛이 없다고 느낀다 (즉, PTC의 존재를 감지하지 못한다).
- 이러한 표현형들은 약 1세기 전에 dominant taster allele (우성 테이스터 대립유전자)와 recessive non-taster allele (열성 非-테이스터 대립유전자)를 갖는 단순 멘델 유전의 한 예로 처음 보고되었다 [178].
- Taste receptor type 2 member 38 (T2R38)을 인코드하는 유전자좌(TAS2R38)와 그 관련 대립유전자는 최근에서야 확인되었다 [179].
- 아프리카, 아시아, 유럽 인구에 대한 유전자 분석 결과, TAS2R38의 PTC-taster alleles와 non-taster alleles는 10만 년 이상의 인류 진화 과정에서 자연선택을 통해 유지되어 왔음이 밝혀졌다 [180].
- 마찬가지로, 자연에서 발견되는 여러 β- glucopyranosides (예: 쓴 아몬드, bearberry(월귤나무), 마니옥(manioc)에 함유된 β-글루코피라노사이드)에 대한 민감성을 부여하는 인간 유전자 TAS2R16의 대립유전자는 인간 진화 과정 전반에서 긍정적인 선택 압력을 받아왔다 [181,182].
- TAS2R38의 PPTC-taster allele는 다양한 천연 쓴맛 성분을 감지하는 수용체를 인코드하는데, 이 중 일부는 독성이 있고 다른 일부는 유익한 것으로 알려져 있다. 이 발견은 두 대립유전자 모두 다양한 인간의 식단과 환경에 따라 인간 집단에서 보존된다는 해석을 뒷받침한다. 예를 들어, 이형접합적(heterozygous) 개인들은 안토시아닌을 함유한 십자화과(cruciferous) 채소(예: 방울 양배추, 브로콜리)를 2개의 PTC-taster alleles를 유전 받은 개인보다 덜 쓴맛으로 느낀다.
- 결과적으로, homozygous ‘tasters’는 이러한 채소를 거부하는 경향이 있으며, 따라서 식이 요오드가 부족할 때 안토시아닌 화합물을 다량 섭취하여 발생하는 갑상선 기능 저하증을 피할 수 있다. 흥미롭게도, 일부 인간 T2R-인코딩 유전자들의 다형성은 에탄올 및 일반적으로 미뢰보다는 삼차신경 섬유를 활성화하는 것으로 여겨지는 기타 자극의 쓴맛 지각 차이와 관련이 있다 [183].
- 십자화과 채소에 존재하는 식물성 화학물질의 항암 효능은 연구자들이 특정 쓴맛 수용체를 암호화하는 대립유전자, 식단 선택, 그리고 대장암 및 기타 암 발생률 사이에 연관성이 있는지 조사하도록 자극했다. 대부분의 연구에서는 암 발생률과 TAS2R14 (REF. 184), TAS2R16, 그리고 TAS2R50(REF. 185)의 다형성 간의 연관성을 발견하지 못했다. 그러나 TAS2R38의 경우, 한 연구실에서는 특정 TAS2R38 haplotype과 대장암(colorectal cancer) 위험 간의 연관성을 보고했지만, 다른 연구실에서는 그러한 연관성을 발견하지 못했다 [185].
- 인간의 T1R-인코딩 유전자(단맛 또는 감칠맛 수용체를 인코드하는)는 인간 집단들 간에 큰 변이를 보인다 [187]. 그러나 이러한 유전자 변형(genetic alterations)과 직접적으로 관련된 taste phenotypes에 대한 보고는 비교적 적다. TAS1R3 상류 비암호화 영역(non-coding region upstream)의 다형성은 더 강한 단맛 강도 감지와 관련이 있었는데, 이는 전사 증가로 인한 것으로 보인다 [188].
- 적어도 하나의 TAS1R2 다형성은 특정 집단들에서 탄수화물 섭취 증가 및 혈중 중성지방 수치 상승과 관련이 있는 것으로 보고되었다 [189,190].
- TAS1R2와 TAS1R3에 있어서의 다형성은 또한 소아의 충치 위험과 관련이 있는 것으로 나타났다 [191].
- 더욱이, 개인의 우마미 감지 능력은 모집단들에 걸쳐 다르며 TAS1R3의 변이와 관련이 있는 것으로 나타났다 (REF. 192).
- 유전자형(genotype)-표현형(phenotype) 연관성이 점차 명확해지고 있지만, 확인된 변이체들에 의해서 발현되는 수용체들에 관한 기능 연구는 아직 인간의 미각과 식습관에서 관찰되는 다양한 변이에 대한 분자적 근거를 제시하지 못하고 있다. 실제로 테이스트 수용체 유전학이 음식 선택에 영향을 미칠 수 있지만, 이 과정에 관여하는 복잡한 인간 행동에는 다른 요인들이 영향을 미친다.
Effector pathways for sweet, umami and bitter taste receptors.
- T1Rs와 T2Rs는 그 다양성에도 불구하고 공통적인 세포내 신호전달 경로로 수렴한다.
- 이 GPCRs은 모두
⇒ Gβ3, Gγ13, 뿐만 아니라 Gαgus (gustducin으로도 알려짐), Gα14, 그리고 Gαi (REFS 58–60)를 포함하는
⇒ 이종삼량체(heterotrimeric) G 단백질과 결합한다. - Gα 서브유닛은
⇒ 원래 cAMP 신호전달을 활성화하는 것으로 제안되었지만 [61],
⇒ 현재는 주로 Gβγ 서브유닛을 조절하는 기능을 한다는 견해가 우세하다. - cAMP는
⇒ 또한 protein kinase A (단백질 키나아제 A) 활성화를 통해 신호전달 단백질을 반응성 상태로 유지함으로써
장기적인 역할을 하는 것으로 보인다 [62]. - T1Rs와 T2Rs가 맛 물질에 의해 활성화되면,
⇒ Gβγ 이량체들이 방출되고,
⇒ 이는 phospholipase Cβ2를 자극하여
⇒ 세포 내 Ca2+를 이동시킨다 (REFS. 1, 58). - 세포질 Ca2+ 농도가 상승하면,
⇒ transient receptor potential cation channel subfamily M member 5 (TRPM5)가 활성화되는데,
이는 미각 세포를 효과적으로 탈분극시키는 양이온-투과성 채널이다 [63–65]. - 흥미롭게도, 이러한 수용체와 동일한 신호 전달 경로의 구성 요소들은 다른 조직의 특수 세포에서도 발견되며, 이 세포들은 '미각' 자체를 유발하지 않고도 화학적 자극을 감지할 수 있다 (BOX 4).
Box 4 | Extraoral taste receptors
- Taste G protein-coupled receptors (GPCRs)는 구강이나 섭취한 음식 및 음료를 감지하는 데 국한되지 않는다.
- 대신에, 큰 taste receptor type 2 (T2R) family와 더 작은 T1R family의 멤버들이 신체의 여러 조직과 기관에서 발견된다 (Table 참조). 이러한 구강 외 taste GPCR 중 다수는 아직 완전히 밝혀지지 않았다.
- 가장 광범위하게 연구되었고 기능에 대한 이해가 더 깊어진 구강외 미각 수용체들에는 장(gut)과 기도(airways)에 있는 수용체가 있다.
- 훌륭한 연구들이 기도 상피의 섬모 세포에서 T2Rs (쓴맛 수용체)과 그 하류 신호 전달 파트너의 기능적 역할을 설명했다 [195,196]. 이러한 연구들은 쓴맛 화합물이 살균성 산화질소(bactericidal nitric oxide) 분비를 유도하고 섬모 운동을 자극하여 기도에서 박테리아와 유해 화합물을 제거하는 것을 촉진한다는 것을 보여주었다.
- 기도 상피에 위치한 어떤 쓴맛 수용체 중 하나인 T2R38 (TAS2R38에 의해 인코드됨)은 그람 음성 박테리아에서 분비되는 쿼럼 감지 분자(quorum-sensing molecule)인 아실-호모세린 락톤(acyl-homoserine lactone)에 의해 활성화된다.
- TAS2R38의 다형성은 인간의 호흡기 및 만성 비강염(respiratory and chronic rhinosinusitis)에 대한 감수성과 관련이 있으며, 이는 상부 기도에 있는 이 쓴맛 수용체의 중요성을 강조한다 [197,198].
- 비강 호흡 상피(nasal respiratory epithelium)에는
T2R를 발현하는 또 다른 유형의 세포인 고립 화학 감각 세포(solitary chemosensory cells, SCC)도 포함되어 있다. - 이 화학 감각 세포는 삼차신경 감각 구심성 섬유(trigeminal sensory afferent fibres)와 시냅스 접촉을 하고 아세틸콜린(acetylcholine)을 방출하여 보호성 무호흡 반사반응(apnoea reflex)을 유발한다 [199,200].
- SCCs의 T2Rs는 쿼럼 감지 분자(quorum-sensing molecules) 및 기타 세균 분비물에 반응한다 [196,201].
- 그 결과 생성된 Ca2+ 신호는 간극 접합(gap junctions)을 통해 주변 호흡 상피 세포로 확산되어 항균 펩타이드(antibacterial peptides) 분비를 포함한 선천 면역 반응을 유발하는 것으로 보인다 [198].
- 미생물 분비물을 감지하는 쓴맛 수용체를 발현하는 동일한 SCCs에 T1R 단맛 수용체도 존재한다는 점이 흥미롭다 [198]. 점액 내 포도당이 이러한 수용체의 자극원으로 생각된다.
- 그 T1Rs의 하위 작용기들은 동일한 SCC에서 T2R‑mediated pathway를 강장적으로(tonically) 억제한다.
- 기도 점액 내 높은 세균 역가(titre)는 포도당 수치를 낮추어 T2R 경로의 억제를 해제하고 항균 반응을 촉진한다.
- 당뇨병 환자의 기도 점액 내 높은 포도당 수치는 이러한 보호 경로를 만성적으로 억제할 수 있다 [198].
- T1Rs와 T2Rs는 위 및 장 점막(mucosae)에서도 발현된다 [202–204].
- 그러나 knock-in fluorescent reporter를 사용하여 발현 수준과 세포 유형을 정량적으로 분석한 결과, 매우 제한된 수의 T2Rs만 발현될 수 있음이 밝혀졌다. 더욱이, T2Rs는 원래 제시되었던 것처럼 장내분비 세포에서 발현되지 않고 [202,203], 杯狀細胞 (goblet cells)배상세포에서 발현되며, 배상세포에서는 방어 기전에 관여할 가능성이 있다 [204].
- 개별 세포들은 전형적인 미각 신호 전달 경로의 일부 구성 요소를 발현하지만, 모든 구성 요소는 발현하지 않는다 [205].
- 이는 섭취한 영양소 및 비영양소 화학물질들(예: 포도당, 펩타이드, 아미노산, 쓴맛 화합물, 지방, 그리고 장내 미생물의 발효 산물)이 장 세포의 미각 수용체를 자극하여 다양한 방어 기전 및/또는 식욕 조절 호르몬 분비를 유도한다는 것을 의미한다 [98,203,204].
- 위장관 내강의 화학 물질은 또한 SCCs가 전달 물질(아마도 acetylcholine [206])을 방출하도록 유도할 수 있으며, 이는 인접한 장내분비 세포에 측분비 방식(in a paracrine manner)으로 작용한다.
Sour.
- 신맛(sour taste)의 가장 가까운 자극은
세포외 양성자(extracellular protons)보다는 세포내 산성화(intracellular acidification)이다 [66]. - 구연산(citric acid)이나 아세트산(acetic acid, 초산)과 같은 유기산들(‘약산’)이
염산 HCl과 같은 무기산(‘강산’)보다 신맛을 더 강하게 자극한다.
⇒ 이는 해리되지 않은 유기산 분자의 막 투과성이 더 크고,
⇒ 그 후 세포질에서 양성자가 생성되기 때문이다. - 반면, 무기산(mineral acids)은
세포외 용액에서 쉽게 해리되지만, 대부분의 세포막은 양성자를 비교적 불투과한다. - 따라서 유사한 pH에서 시험했을 때 구연산과 아세트산은 염산보다 신맛을 더 강하게 자극한다.
- 탈분극을 일으키고 산에 대한 Ca2+ 반응을 생성하는 미뢰 세포는 ⇒ 뉴런-같은 type III cells이다 [5,67,68].
- 지난 20년 동안
epithelial Na+ channels (ENaC) [69],
hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels [70],
acid-sensing ion channels (ASICs) [71]을 포함한
수많은 세포막 이온 채널이 신맛의 (변환)전달기(transducers)로 제안되었다. - 더 최근에는 이온 채널의 TRP 슈퍼패밀리에 속하는 두 가지 멤버인
다낭성 신장 질환 단백질 1 유사 3 (polycystic kidney disease protein 1‑like 3)(PKD1L3)과
PKD2L1이 신맛의 주요 변환기로 제안되었다 [4,72]. - 그러나 이러한 후보들은 모두 신맛-유발 미각 세포 반응과 일치하는 생물물리학적 특성이 부족하거나, 후보 수용체를 인코드하는 유전자가 결손된 마우스가 신맛 물질에 대한 민감도를 대부분 또는 전부 유지했기 때문에 신맛 전달기로 배제되었다 [73,74].
- pH와 Ca2+의 共焦點 이미징(Confocal imaging)이
유기산이
⇒ type III cells를 투과하여 세포질을 산성화하고
⇒ 누출 K2+ 채널을 차단하여
⇒ 세포막을 탈분극시킨다는 것을 보여주었다 [67,75]. - 이러한 누출 채널(leak channels)은 최근 발견되었는데,
구체적으로 type III cells는
세포 내 양성자에 의해 억제되는 내향 정류(inwardly rectifying) K2+ 채널인 KIR2.1을 발현한다 [6]. - 무기산이나 해리된 유기산에서 공급되는 것과 같은 세포 외 양성자는
⇒ type III cells의 정단부에 집중되는 것으로 보이는 양성자 전도(proton conductance)를 통과한다 [68]. - 이러한 양성자 이동을 담당하는 양성자 채널의 분자적 정체는 아직 밝혀지지 않았다.
- 채널을 통한 양성자 유입(influx of protons)은
⇒ 약한 탈분극 전류를 생성하고,
⇒ 나아가 세포 내 양성자 축적은 KIR2.1 채널의 억제에 기여한다. - 두 경우 모두 최종적으로
⇒ type III sour-sensing cells가 탈분극되어
⇒ 활동전위 개시 역치에 도달하게 된다 [6].
Salty.
- NaCl의 맛은 여전히 수수께끼(enigma)이다.
- 동물과 인간은 等張 濃度(isotonic concentrations)(즉, 약 150 mM 미만) 이하의 NaCl을 쉽게 섭취한다.
- 이러한 식욕은 필수 미네랄을 충분히 섭취하기 위한 것으로 추정된다.
- 반대로, 고농도의 NaCl은 일반적으로 혐오감을 유발하는데,
이는 高나트륨血症(hypernatraemia)과 脫水(dehydration)로부터 개체를 보호하는 생존 메카니즘을 반영하는 것으로 보인다. - 어떤 미뢰 세포가 NaCl을 전달하는지, 그리고 그 전달 기전은 무엇인지는 아직 정확히 밝혀지지 않았다.
- 이와 관련하여 주요 관찰 결과 중 하나는
설치류에서 利尿劑(diuretic)인 아밀로라이드(amiloride)가 구심신경 기록에서 NaCl에 대한 반응의 진폭을 감소시키고 [76,77], NaCl 용액에 대한 행동 반응(핥기)을 감소시킨다는 것이다 [77]. - 그러나 아밀로라이드는 인간의 NaCl 짠맛에 대한 인지를 변화시키지 않는 것으로 보인다 [77,78].
- 설치류에서 아밀로라이드는 주로 NaCl에 대한 신경 반응에 영향을 미치며, 다른 염분에 대한 효과는 덜 일관적이다 [77].
- 아밀로라이드가 NaCl 맛을 감소시키는 것은 오랫동안 아밀로라이드에 민감한 Na+ 채널인 ENaC가 짠맛에 필수적인 역할을 한다는 증거로 해석되어 왔다 [76,79].
- Ca2+ 인디케이터(지시약)가 함유된 균상 미뢰 세포(Fungiform taste bud cells)가 정단부에 적용된 NaCl에 반응하는 것으로 보고되었다 [7].
- 미세포들에서 ENaC의 필수 α-subunit를 인코딩하는 유전자가 조건부로 제거되었을 때, 신경 반응과 NaCl에 대한 생쥐의 행동적 반응 능력이 소실되었다 [7].
- 이러한 데이터는 ENaC가 설치류의 짠맛 감지에 필수적이라는 기존 해석을 뒷받침했다.
- 그러나 ENaC가 인간의 주요 솔트 수용체라는 것을 직접적으로 입증한 증거는 아직 없다.
- 후속 연구에서 저자들은 낮은(선호하는) NaCl 농도에 대한 신호는 아밀로라이드에 민감한 미뢰 세포에서 발생하는 반면, 높은(혐오하는) NaCl 농도에 대한 신호는 완전히 별개의 아밀로라이드-비민감성 미뢰 세포에서 감지된다고 보고했다 [80]. 또한 두 세포 유형이 서로 다른 구심성 뉴런을 통해 신호를 전달한다고 추론했다.
- 그러나 이후 Ca2+ 이미징 결과, 구심성 뉴런의 아밀로라이드 민감도는 NaCl 민감도와 관계없이 비슷했다 [81].
- 즉, 높은 NaCl 농도와 낮은 NaCl 농도의 민감도는 아밀로라이드 민감도와 공변하지 않았다 [81].
- 현재까지 NaCl을 감지하는 미뢰 세포의 정체는 밝혀지지 않았다.
- 아밀로라이드에 민감한 Na+ currents는 voltage-gated currents가 없다는 점에서 type II cells나 type III cells에 속하지 않는 미뢰 세포에서 보고되었다 [82].
- 이와 대조적으로, 다른 연구진의 보고에 따르면 amiloride-blocked resting conductance (아밀로라이드-遮斷된 休止 傳導度)는 type II cells의 특성을 가진 세포에서 가장 두드러졌다 [83].
- 이러한 연구들 중 어느 것도 ENaC-mediated currents (ENaC에 의해 조정되는 currents)를 특정 타입-특이적 분자 마커로 식별 가능한 세포로 정확히 지적하지 못했다.
- 그러나 다른 보고들은 NaCl에 대한 아밀로라이드-비민감성 반응을 acid-sensing type III cells에서 기인한다고 보고했다 [80,84]. 이는 앞으로 규명이 필요한 부분이다.
Fat.
- 음식물의 지방은 대부분 triglycerides로 구성된다.
- 고체 지방과 오일은
triglyceride의 지방산 사슬 길이(length of the fatty acid chains)와
불포화 위치의 수(number of unsaturated positions)가 서로 다르다. - 대부분의 동물은 지방에 대한 선호도가 잘 발달되어 있다. 음식물의 지방에 의해 유발되는 감각에는 質感(texture)이나 粘度(viscosity)와 같은 체성 감각(somatosensory) 요소가 분명히 포함된다.
- 지방이 미각 요소를 자극하는지 여부는 여전히 논쟁의 여지가 있다.
- 쥐는 미뢰의 신경 지배가 차단되면 특정 지방을 감지하고 식별하는 능력을 상실하는데 [85], 이는 미뢰가 지방을 감지하는 역할을 한다는 것을 뒷받침한다.
- 지방이 미각 물질로서 기능하지 않는다는 주요 주장은 triglycerides가 미각 세포를 자극하는 것으로 밝혀지지 않았다는 것이다.
- 그러나 설치류의 경구 리파아제 활성(oral lipase activity)은 미뢰 바로 옆 환경에서 지방을 빠르고 효과적으로 유리 지방산으로 분해한다 [86].
- 지방산 자체는 효과적인 미각 자극제이다 (아래 참조).
- 인간에서도 경구 리파아제 활성이 검출되지만 낮은 농도에서만 검출되므로 [87,88],
- 지방 감지에 있어서의 역할은 아직 밝혀지지 않았다.
- 음식의 유리지방산들은 사슬 길이와 농도에 따라 ‘fatty’과 ‘irritating’을 포함한 여러 가지 감각을 불러일으키므로 단일한 지방 맛 특질이 존재하지 않을 수 있다.
- 지방 맛에 대한 초기 연구 중 하나는 특정 다중 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids)이 K+ 채널에 직접 작용하여 미뢰 세포의 탈분극을 연장시킨다고 보고했다 [90].
- 최근에는 지방 수송체인 CD36 (platelet glycoprotein 4 (혈소판 당단백질 4)라고도 함)과 [91,92], 그리고 2개의 GPCRs인 GPR40과 GPR120 (각각 free fatty acid receptors 1과 4라고도 함)의 역할[93,94]을 포함한 수용체-조정 기전이 보고되었다.
- CD36은 일부 미뢰 세포들의 정단부에 위치하며[92], 지방산에 의해 자극될 때 세포 내 Ca2+ 수치를 상승시키는 것으로 보고되었다 [96].
- 이 수송체가 Ca2+ 신호전달과 어떻게 연결되는지는 아직 밝혀지지 않았다.
- 흥미롭게도, 특정 지방산에 의한 CD36의 경구 자극은 췌장 분비를 증가시킨다 [92].
⇒ 이는 ‘두위 반응(cephalic phase response, 뇌상 반응)’을 시사하며,
⇒ 이는 腸이 지질 소화를 준비하도록 준비시키는 과정이다. - GPR120은 설치류의 type 2 cells의 서브세트에서 발현되며, 활성화되면 T1R 및 T2R 활성화와 마찬가지로 Ca2+를 이동시킨다 [97].
- GPR120은 인간의 미뢰에도 분포하고 유사한 기능을 하는 것으로 보인다 [89].
- 쥐에서 CD36, GPR40 또는 GPR120을 암호화하는 유전자를 제거하면 지방 맛에 대한 부분적인 결핍이 발생한다 [92,94].
- 간단히 말해서, 지방 맛(fat taste)은
⇒ 복합적이며, 특정한 전달 기전은 명확하게 밝혀지지 않았다. - 실제로 몇몇 전달기 단백질들(transducer proteins)이 상호작용하여 지방의 맛을 생성할 수 있다.
- 위에서 논의한 기본적인 맛, 즉 단맛, 쓴맛, 짠맛, 신맛, 그리고 아마도 지방 맛 외에도 추가적인 맛들이 설명되어왔다 (BOX 5).
Box 5 | Less-studied tastes
- 잘 연구된 맛 특질들(단맛, 쓴맛, 우마미, 신맛, 짠맛) 외에도 음식은 추가적인 감각 지각을 유발한다.
- 그런 감각 중 하나가 chemesthesis (화학감각, 물질감각)이다.
- chilli peppers (고추), ginger (생강), horseradish (서양 고추냉이), black peppers (검은 후추)의 pungency (매운맛, 辛辣함)은 바닐로이드 (vanilloids)계열의 capsaicin(캡사이신)과 zingerone(진저론), 유기황 화합물인 allyl isothiocyanate (알릴 이소티오시아네이트), 알칼로이드(alkaloid) 계열의 piperine (피페린)을 포함한 여러 관련 없는 화합물들에 의해 유발된다.
- 이러한 화합물은 통각수용체에서 발현되는 transient receptor potential cation channels (TRPs, 일시적 수용체 전위 양이온 채널들)(TRPV1과 TRPA1를 포함 (REFS. 222-225))을 직접 활성화하여, irritation (짜증, 거슬림) 및/또는 pain(통증)을 유발하는 것으로 알려져 있다.
- 따라서 고추의 pungency (辛辣함, 매운맛)은 구강 상피의 삼차신경 통각수용체(trigeminal nociceptors)의 활성화를 나타내는 것으로 추정되어 왔으며, 따라서 매운맛 자체가 미각 양식은 아니다 (예: 참고 문헌 226 참조).
- 그러나 미각 감각 신경절(gustatory sensory ganglia)의 뉴런들의 하위 집단 또한 TRPA1과 TRPV1을 발현하고 (참고 문헌 227), 캡사이신에 의해 활성화되는 양이온 흐름을 나타내는 것으로 보고된 바 있다 [228].
- 따라서 pungency (매운맛, 辛辣함)가 구강 체성 감각(삼차 신경) 뉴런들에서만 유래하는 전문화된 특수한 지각인지, 아니면 진정한 미각 요소가 존재하는지는 아직 밝혀지지 않았다.
- 삼차 신경 구심성 신경(Trigeminal afferents) - 대부분 미뢰 내부는 아니더라도 미뢰 바로 근처에서 종결됨-은 미각 세포 민감도에 영향을 미치는, 물질 P 또는 calcitonin gene-related peptide (CGRP, 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드)와 같은 펩타이드를 방출할 수 있다 [229–233].
- 또 다른 흥미로운 가능성은 캡사이신과 기타 매운 자극(pungent stimuli)이 케라티노사이트(keratinocytes, 각질형성세포들)를 활성화시키고, 이 각질형성 세포들이 신경 활성 화합물을 분비하여 삼차 신경 또는 미각 감각 구심성 섬유, 또는 둘 다를 자극한다는 것이다 [234,235].
- 최근 보고된 덜 구체적인 음식 관련 감각으로는 '코쿠미(kokumi, こく, 濃く味)'가 있는데,
- 이는 thickness (걸쭉함?), thickness (지속력), 그리고 mouthfeel (식감?)로 묘사된다 (참고 문헌 236).
- 글루타치온(Glutathione)과 관련 디펩타이드(dipeptides) 및 트리펩타이드(tripeptides)가
주요 코쿠미 자극제이다. - 글루타치온 자체는 거의 맛이 없지만,
⇒ 자당, NaCl, 글루탐산나트륨(monosodium glutamate) 또는 더 복합적인 용액(예: 육수)과 결합하면
⇒ 이러한 화합물은
⇒ 주요 맛(예: 단맛과 감칠맛)을 변화시키지 않고 코쿠미 감각을 유발한다 [237, 238]. - 세포외(Extracellular) Ca2+-sensing receptor (CaSR)는
⇒ G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor)로,
⇒ 원래 副甲狀腺 (parathyroid glands )에서 발견되었으며
⇒ 신체의 Ca2+ 항상성에 중요한 역할을 한다.
⇒ 미뢰 세포의 서브세트들에서 발현되며
⇒ 코쿠미 자극의 가능한 變換器(transducer)이다 [239]. - CaSR은
⇒ 蔗糖과 여러 다른 천연 및 합성 감미료에 의해
앨러스테릭하게(allosterically) 조절되는 것으로 보고되었으며 [240],
⇒ 이 조절은 코쿠미 화합물들과 다른 맛 자극들 간의 상호작용을 설명할 수도 있을 것이다. - Taste의 또 다른 잘 연구되지 않은 측면은 식단에 부족한 특정 영양소를 감지하는 능력이다.
- 예를 들어,
⇒ 인간은 일반적으로 Ca2+ salts가 쓴맛과 신맛을 포함한 불쾌한 맛을 낸다고 보고하며 [241],
⇒ 설치류는 Ca2+ salts에 대한 테이스트 선호도가 낮다 [242]. - 그러나 설치류는 식단에 Ca2+가 부족하면 Ca2+ salts이 포함된 용액의 섭취를 크게 늘린다 (REF. 242).
- 흥미롭게도, 마우스들[243]과 인간[244]의 Ca2+ 식욕은
⇒ CaSR보다는 단맛과 감칠맛을 담당하는 taste receptor type 1 member 3 (T1R3)과 관련이 있다. - Ca2+가 식욕을 유발하는 의식적으로 지각되는 맛을 생성하는지는 아직 불분명하다.
Neurotransmitters and modulators
- 적어도 다섯 가지 신경전달물질(neurotransmitters)이 미뢰에서 식별되었다.
- 이들의 분비와 미각에서의 역할에 대해 자세히 검토되어 왔으며, 이하에서 논의한다.
- 또한, 호르몬이나 신경조절물질(neuromodulators)로 작용하는 여러 펩타이드들(peptides)이 미뢰의 민감도나 아웃풋에 영향을 미침으로써 미각 체계와 상호작용한다.
- 테이스트에서 펩타이드의 역할에 대한 주제가 최근 리뷰되었으므로 [98],
본 연구에서는 소분자 전달물질에 초점을 맞춘다.
ATP.
- ATP가 미뢰의 전달체(transmitter)라는 초기 제안은 쥐 혀의 미뢰와 관련된 신경에서 P2X purinoceptors (퓨린 수용체)에 대한 면역염색법(immunostaining)에 기반했다 [99].
- 테이스트 시그널링에서 이 전달체의 역할은 미뢰를 포함하는 혀 상피 세포층이 쓴맛 물질들로 자극되었을 때 ATP를 분비한다는 연구를 통해 입증되었다 [100].
- 또한, 퓨린 수용체인 P2X2와 P2X3를 암호화하는 유전자가 결핍되었을 때, 마우스들은 단맛, 짠맛, 쓴맛, 우마미에 대한 미각 상실을 경험했다 [100].
- 그러나 이후 연구에서는 이러한 결핍 마우스들에서 ATP 방출 유발 유전자가 현저히 감소하여, 이 수용체들이 감각 구심 섬유의 유일한 시냅스 후 표적이라는 주장을 다소 약화시켰다 [101].
- 그럼에도 불구하고, 대부분의 증거는 테이스트 전달에서 P2X2와 P2X3가 주요 역할을 한다는 것을 뒷받침한다.
- Cellular biosensor cells를 이용하여 전달물질 방출을 감지하는 실험은 맛물질에 의해 유발된 개별적인 type II cells로부터의 ATP 방출을 입증했다 [102,103].
- ATP 방출(release)은 type II cells에 발현되는 P2X 및 P2Y 수용체를 통한 자가분비 피드백(autocrine feedback)에 의해 크게 강화되고 증폭된다 [101,104] (아래 참조).
- 이는 P2X2와 P2X3를 암호화하는 유전자가 결핍되었을 때 ATP 분비가 감소하는 이유를 설명한다.
- Type II taste receptor cells는
⇒ 이례적인, 非小胞性 機轉(non-vesicular mechanism)을 통해
求心性 神經纖維(afferent fibres)로 전달물질을 분비하는데,
⇒ 이 기전에는 큰 구멍을 가진 막 채널(large-pore membrane channels)이 관여하며,
⇒ 이 채널은 처음에는
판넥신 1(pannexin 1) (Panx1에 의해 인코드됨)[102] 또는
코넥신(connexins)[103]을 포함하는 것으로 제안되었다. - ATP 방출 채널의 정체는 이후에
⇒ calcium homeostasis modulator protein 1 (CALHM1, 칼슘 항상성 조절자 단백질 1)으로 수정되었다 [105]. - Pannexin 1 채널을 잠재적인 ATP 방출 채널로 특히 매력적으로 만드는 특징은 탈분극과 세포 내 Ca2+의 복합 작용에 의한 게이팅(gating)인데, 이 두 가지 작용은 味細胞에서 미각 자극 시 동시에 발생한다 (참고 문헌 102, 106).
- 반대로, ATP 방출을 위한 전달 통로(conduit)로서 CALHM1 채널의 交絡(confounding) 요인은 게이팅을 위해 생리학적으로 낮은 수준의 세포 외 Ca2+가 필요하다는 것이다 [105, 107].
- 그럼에도 불구하고 Panx1-knockout 마우스가 ATP 분비를 지속하고 미각 구심 전달을 보인다는 사실[108,109]과 Calhm1-knockout 마우스가 미각 결핍을 보인다는 관찰 결과[105,110]가 결합되어,
미세포에서 기능하는 ATP-방출 채널이 CALHM1 채널이라는 결론이 나왔다. - 고농도의 세포내 ATP(밀리몰 범위)는
⇒ 맛-유발 활동전위(taste-evoked action potentials)에 의해
⇒ CALHM1 채널이 열리면
⇒ 이를 통해 ATP 유출(efflux)을 촉진한다. - Type II cells와 求心 信經纖維(afferent fibres) 사이에 시냅스 간극(synaptic clefts)이 없더라도, 한정된 세포외 공간으로 분비된 ATP는 인근 구심섬유의 P2X 수용체들을 자극할 만큼 충분한 농도에 도달한다.
- 흥미롭게도, 큰 ‘이례적인(atypical)’ 미토콘드리아(mitochondria)는 type II cells의 세포막 바로 아래, 신경 발달 구심섬유(innervating afferent fibres)가 밀접하게 연결(부착)되는 부위 근처에 위치한다. 이러한 미토콘드리아는 구심 전달을 위한 presynaptic ATP의 잠재적 공급원으로서 최적의 위치에 있다.
- Extracellular (세포외) ATP를 제거하고
맛에 의해 유발되는 시냅스 전달(synaptic transmission)을 종결시키는 기전에는
⇒ type I cells 표면의 ectoATPase에 의한 [112,113], 그리고
⇒ type III cells의 ectonucleotidase (엑토뉴클레오티다이제)에 의한 [114] ATP 분해가 있다. - ATP 분해의 부산물인 ADP와 아데노신(adenosine)은
⇒ type II cells의 P2Y 및 A2 adenosine receptors를 각각 활성화시켜
⇒ 양성 자가분비 피드백(positive autocrine feedback)을 제공한다 [104,114]. - ATP는 또한
⇒ type II cells의 P2X 수용체를 활성화시켜
⇒ 자체 분비를 증폭시킨다 [101,104]. - 이러한 자가분비 피드백이 방해 받으면,
⇒ 신경을 활성화할 만큼 충분한 양의 ATP가 분비되지 않는다. - Type II cells에서 분비되는 ATP는
⇒ type III cells의 側分泌 刺戟劑(paracrine stimulus)로도 작용하여
⇒ type III cells에서
5-hydroxytryptamine (5-HT; 세로토닌 serotonin으로도 알려짐) 방출을 유도한다 [102] (아래 참조).
5-HT.
- 맛에 의해 유발되는 방출이 실험적으로 입증된 최초의 미각 신경전달물질은 5-HT였다 [115].
- 세포 바이오센서를 사용한 스터디들에서는
⇒ 자극에 의해 분비되는 5-HT의 공급원으로 type III cells를 식별했다.
⇒ 이는 이 세포들이 5-HT를 합성하여
시냅스 소포(synaptic vesicles)에 저장한다는 오래된 발견과 일치했다 [116–118]. - KCl-유도 탈분극 및 신맛 물질을 포함한 몇 가지 뚜렷한 자극은
⇒ 탈분극-의존성 및 Ca2+-의존성 방식으로
⇒ type III cells에서 5-HT 방출을 유발한다 [119]. - Type III cells의 패치 클램프 기록(Patch-clamp recordings)이
⇒ 이러한 세포에 포함된 5-HT를 함유하는
⇒ 소포의 脫分極-誘導 小胞 吐細胞 現像(depolarization-induced vesicular exocytosis)를 입증했다 [120]. - Type III taste bud cells는
⇒ type II cells로부터의 ATP 측분비적 방출에 반응하여
⇒ 5‑HT를 분비한다 (아래 참조). - 흥미롭게도, type III cells에서 방출되는 5‑HT는 두 가지 별도의 기전들에 의해 매개되는데 [115],
하나는 ⇒ ATP 자극에 따른 세포 내 Ca2+ 저장량의 이동 [104],
다른 하나는 ⇒ 신맛 자극들 또는 KCl-유도 탈분극에 의해 촉발되는 Ca2+ influx(유입)이다 [119.120]. - 미뢰에서 5‑HT의 한 가지 기능은
⇒ type II cells로부터의 ATP 분비를 억제하여 [104](그러나 REF. 121 참조),
⇒ 미각 자극(taste excitation)에 대한 음성 피드백(negative feedback)을 제공하는 것으로 보인다. - 시냅스에서 방출되는 5‑HT는
⇒ 또한 잘 정의된 시냅스들에서 감각 구심성 섬유를 흥분시킨다 [122,123].
GABA.
- 억제성 전달물질(inhibitory transmitter)인 GABA는
⇒ type III cells에 의해 합성되고 저장되며 방출된다 [119,124,125]. - 이에 따라 type II taste cells는
⇒ GABA type A receptors (GABAARs)와
GABABRs 수용체들을 발현한다 [125]. - GABA는
⇒ 미뢰 내에서 작용하여
⇒ type II cells로부터의 ATP 방출을 억제하는 것으로 보인다 [119]. - 또한, 감각 구심성 뉴런(sensory afferent neurons)과
그 말초 미뢰-지배 돌기들(peripheral, taste bud-innervating processes)은
⇒ GABAARs을 발현한다 [125]. - 실제로, 거의 모든 미각 감각 뉴런들은
⇒ 앞서 언급한 미뢰 세포들로부터의 퓨린성 신호전달(purinergic signalling)을 위한
P2X2 및 P2X3 수용체 외에도
⇒ GABAARs을 발현한다 [126]. - 흥미롭게도, GABAARs는
⇒ 뉴런의 세포체(neuronal soma)와 말초 돌기들(peripheral processes)에만 존재하는 것으로 보인다.
⇒ 이러한 뉴런의 중추 돌기(central processes)에는 이 수용체들이 없다 [126]. - GABA는 시험관 내에서 미각 신경절 뉴런의 활성화를 억제한다 [127].
- 그러나 말초에서 분비되는 GABA가 구심성 반응을 조절한다는 추론이 있지만, 이는 아직 증명되지 않았다.
Acetylcholine and noradrenaline.
- Type II cells는 ATP 분비 외에도 acetylcholine (Ach, 아세틸콜린)도 분비하는데,
이는 미뢰에 acetylcholinesterase (아세틸콜린에스테라아제)가 풍부하다는 초기 연구 결과에서 시사된 바와 같다 [128,129]. - ACh 분비는
⇒ type II cells의 ATP 분비를 증가시키는 자가분비 기전(autocrine mechanism)으로 작용하는 것으로 보이며,
⇒ 이는 동일한 type II cells에 의한 것이든,
인접한 type II cells에서 분비된 ACh의 확산에 의한 것이든 마찬가지이다. - 바이오센서 세포 분석 결과 type III cells가
⇒ noradrenaline (노르아드레날린)을 흡수하고 재방출할 수 있음이 밝혀졌다 [117,130];
⇒ 하지만 노르아드레날린이 맛에서의 기능은 아직 불분명하다.
Cell–cell communication
- 미뢰 내 cell–cell interactions에 대한 새로운 관점이 제시되었는데,
이는 미각 말초 기관의 신호 처리가 이전에 생각했던 것보다 훨씬 더 복잡하다는 것을 시사한다. - 단맛, 쓴맛, 우마미 화합물은
⇒ type II taste bud cells를 직접 자극하며,
⇒ 이는 이러한 화합물의 taste GPCR 발현 양상과 일치한다. - 맛물질-유도 자극이 type II cells로부터 방출되는 ATP는
⇒ 위에서 설명한 바와 같이 감각 구심성 섬유(sensory afferent fibres)를 활성화하지만,
⇒ ATP는 P2Y 수용체를 통해 인접한 type III cells도 자극한다 [102,104]. - 따라서 type III cells는
⇒ 산미(신맛) 자극에 의해 직접적으로 활성화될 뿐만 아니라,
⇒ 단맛, 쓴맛, 감칠맛 미뢰에도 간접적으로 반응한다 [131,132]. - ATP에 의한 type III cells 자극은
⇒ 5-HT와 GABA 분비를 유도하고,
⇒ 이는 다시 type II cells로부터의 ATP 방출을 억제한다. - 5-HT와 GABA는
⇒ 맛 물질 자극에 의한 활성화 과정에서
type II cells에 음성 피드백(negative feedback)을 제공한다 [104,119,121,133]. - 5-HT와 GABA 방출의 균형,
5-HT 및/또는 GABA 방출을 자극하는 특정 조건, 그리고
미각 구심 신호에 대한 억제성 전달물질(inhibitory transmitters)의 최종적인 영향에 대한
⇒ 세부적인 연구는 아직 진행되지 않았다. - 미뢰들 사이에는 또 다른 형태의 cell–cell communication (세포 간 소통)이 존재할 수 있다.
- 한 미뢰의 활성화가 주변 미뢰들의 활성화를 억제하는 것으로 보고되었지만,
이 연구들에서는 그 억제 기전이 규명되지 않았다 [134-136]. - 맛 물질-유도 자극 동안에
구심성 축삭(afferent axons)의 측부 분지(collateral branches)에서 방출되는 것으로 추정되는
글루탐산염(Glutamate)은
⇒ 최근 type III cells를 선택적으로 활성화하는 것으로 나타났다 [137,138]. - Type III cells의 활성화가 5-HT와 GABA의 방출을 유도하기 때문에,
⇒ 글루탐산염에 의해 유발되는 억제성 전달물질의 방출이
축삭 측부 분지에 의한 억제를 설명할 수 있다 [137]. - 그러나 축삭 분지(axon branching)와
신경 분포 패턴(patterns of innervation)의 종 간 차이[139]는
이러한 억제 기전을 명확하게 규명하는 데 한계가 있다. - 미뢰에 존재하는
■ 자가분비(autocrine),
■ 측분비(paracrine) 그리고
■ 시냅스 회로(synaptic circuits)는
⇒ 참고 문헌 140에 자세히 기술되어 있으며, BOX 1에 요약되어 있다.
Taste coding
- 미뢰로부터 중추신경계(특히 고립로 핵(nucleus of the solitary tract)의 뉴런)로 정보가 어떻게 전달되는지,
그리고 특히 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 우마미, 그리고 아마도 다른 맛들을 구별하는 신호가
어떻게 인코드되는지는 ⇒ 까다로운 문제이다. 이러한 문제에 대해 75년 이상 열띤 논쟁이 있어 왔다. - 한 가지 극단적인 주장은 the labelled-line coding model (표지선 부호화 모델)이다.
- 이 모델은
⇒ 개별 미뢰 세포가 독특한 맛 특질(예: 단맛)을 독점적으로 식별하고
⇒ 해당 미각에 특화된 구심성 신경섬유와 시냅스를 이룬다고 주장한다 [141,142]. - 더욱이, 구심성 뉴런(afferent neurons)의 중심 돌기(central projections)는
⇒ 동일한 맛 특질에 의해 ‘표지를 받고(labelled)’,
⇒ 해당 맛 특질에 대한 정보를 상위 뇌 중추로 전달(relay)하는
전담 후뇌 뉴런(dedicated hindbrain neurons)과 시냅스를 이룬다.
⇒ 이렇게 전달되는 정보의 ‘labelled line (표지선)’이 형성된다. - 주변부(말초부)에서 라벨 라인 코딩(labelled-line coding)이 존재한다는 초기 가설은
⇒ 설치류의 단일 단위 기록 (single-unit recordings)에서 비롯되었는데,
⇒ 이는 개별 섬유가 특정 맛 특질(예: “NaCl-best”)에 가장 잘 반응하지만,
다른 맛 특질에 의해서도 활성이 유발됨을 보여주었다 [143]. - 다른 여러 포유류에 대한 연구에서는
⇒ 단맛에 반응하는 섬유가 糖과 인공 감미료에 특히 잘 반응한다는 것이 밝혀졌다 [144]. - 미뢰에서의 테이스트 수용체 발현 패턴은 미세포들의 수준에서 맛 특질의 구분에 대한 강력한 증거를 뒷받침한다.
- 쓴맛 자극들을 감지하는 T2Rs는
⇒ 단맛이나 감칠맛 자극을 감지하는 T1Rs를 발현하는 세포에서는 발견되지 않는다 [12]. - 더욱이, sour-sensing cells (신맛 감지 세포들)은
⇒ T1R-발현 세포(expressing cells)와 TR2-발현 세포와는 별개의 세포 유형이다 [4,5]. - 더 나아가, type III cells만 유전자적으로 제거하면
⇒ 신맛이 선택적으로 소실되는데,
⇒ 이는 행동 수준과 구심성 기록 모두에서 관찰된다 [4]. - 또한, T1R 발현 세포에서
변형된 오피오이드 수용체(modified opioid receptor) —합성 리간드(RASSL)에 의해서만 활성화되는 수용체 —의 발현은
⇒ 일반적으로 맛이 없는 화합물,
즉 합성 오피오이드 스피라돌린(synthetic opioid spiradoline)에 대한 행동적 선호를 유도한다 [21]. - 반대로, T2R 발현 세포에서 RASSL의 발현은
⇒ 스피라돌린에 대한 혐오감을 유발한다 [145]. - 이는 sweet ‘labels’와 bitter ‘labels’가 특정 세포들에 존재한다는 것을 의미하며,
이러한 세포에 분포하는 구심 섬유를 활성화하면
labelled-line coding과 일치하는 스테레오티피컬한 반응이 나타날 것이다. - 테이스트가 주변 신경(periphery)에 어떻게 인코딩되는지에 대한 또 다른 모델은
정보가 다중적 주변 구심 섬유들(multiple peripheral afferent fibres)의 조합적 활동(combinatorial activity)을 통해 전달된다고 주장한다 [81, 146, 147] (FIG. 2). - 이 모델에 따르면,
⇒ 서로 다른 구심 섬유들(dissimilar afferent fibres)의 앙상블(ensembles)이 맛 자극에 의해 활성화된다. - 활성화된 섬유들의 전체 조합(The overall combination)은 ⇒ 단맛과 같은 맛 특질을 인코딩한다.
- 실제로, 이러한 조합적 코딩은 色覺(colour vision)에 대해 오랫동안 확립되어 왔으며, 후각계(olfactory system)에서의 냄새 인식을 특징짓는다 [148].
▣ Figure 2 | 테이스트 코딩의 조합 모델.
개별 type II 미뢰 세포들은 대부분 한 가지 맛 특질(예: 쓴맛, 단맛, 짠맛)에 민감하다:
⇒ 즉, 이들은 ‘specialists 전문가’이다(명확성을 위해 감칠맛은 생략했다).
Type III cells는
⇒ 신맛을 감지하고, 미뢰 내에서 dell-to-cell (paracrine, 측분비) 커뮤니케이션을 통해
다른 맛 자극들에 2차적으로 반응한다 (미뢰 세포들 사이의 화살표로 표시).
따라서 type III cells는
⇒ ‘generalists’라고 할 수 있다.
일부 구심성 신경절 뉴런(afferent ganglion neurons)은
⇒ 단일 맛 특질에 반응하는 미세포로부터 입력을 받으므로 specialist 뉴런이라고 할 수 있다.
다른 구심성 신경절 뉴런은
⇒ 많은 미세포들로부터 또는 type III cells로부터 입력을 받으므로 다중적 감각 ‘generalist’ 뉴런들이다.
중추신경계로 이동하면, 감각 신경절 세포는 고립로 핵의 후뇌 뉴런으로 모인다.
- 말초 맛(peripheral taste)의 조합적 코딩(combinatorial coding)에 대한 강력한 증거는 여러 실험에서 발견된다.
- 첫째, 미뢰들은 좁게 조율되는 세포(narrowly tuned cells)와 더 광범위하게 반응하는 세포(more broadly responsive ones)를 모두 포함한다. 구체적으로, type II 미뢰의 개별 집단들은 주로 단일 맛 특질 (예: 단맛 또는 쓴맛)에 반응한다. 반면, type III 미뢰 세포는 신맛 자극들에 직접 반응하고, (cell-to-cell communication을 통해) 여러 다중적인 맛 자극들에 간접적으로 반응한다 [131,132].
- 둘째, 설치류에서 영장류에 이르기까지 다양한 동물의 미뢰에 분포하는 개별 감각 뉴런들에서 수십 년간 전기생리학적 기록이 축적되어 왔다. 이러한 기록 중 다수는 한 가지 맛 특질의 자극에만 압도적으로 반응하는 고도로 조율된 뉴런(highly tuned neurons) — ‘specialists’라고도 함) —의 존재를 밝혀냈다 [143,144,149–153]. 그러나 이러한 기록들은 두 가지 이상의 서로 다른 맛 특질들에 반응하는 뉴런 —‘generalists’이라고 함 —도 보여준다.
- 이러한 specialist 뉴런과 generalist 뉴런의 상대적 비율은, 種, 제시된 자극의 선택, 그리고 자극의 농도에 따라 상당히 달라진다. 종종 특정 뉴런에 대해 하나의 맛 자극이 가장 효과적이지만(예: “sucrose-best” (REF. 143)), 그 특성조차 항상 고정된 것은 아니다.
- 구체적으로, 맛 물질이 포함된 용액의 농도를 증가시키면(즉, 자극 강도를 증가시키면) 겉보기에 좁게 조율된 뉴런이 광범위하게 반응하는 뉴런으로 전환되고, 낮은 농도에서 하나의 best 자극을 받는 뉴런은 더 높은 농도에서 다른 ‘best stimulus’을 획득한다 [81]. 이러한 관찰 결과는 테이스트 코딩의 the fixed, labelled-line model과 일치하지 않는다.
- 세 번째 가능성은,
미각 신경세포(gustatory neurons) 내 활동의 다양한 시간적 패턴들(different temporal patterns)에 의해 맛 특질들이 인코드된다는 것이다. - 시간적 부호화(temporal coding)가 뇌간(brainstem)과 피질의 미각 중추(cortical gustatory centres)에 연루되어 있지만 [154–157], 말초 감각 신경세포(peripheral sensory neurons)의 정보가 스파이크 타이밍(spike timing)에 의해 인코드된다는 증거는 없다.
- 실제로 초기 연구에서는 일련의 전기 펄스로 인간의 미뢰를 자극했을 때 자극 속도가 변해도 미각이 변하지 않는다는 것을 보여주었다 [158]. 그러나 이 연구에서는 다양한 전기 자극 패턴을 시험하지 않았다.
- 중추 미각 경로에서의 테이스트 코딩은 본 리뷰의 범위를 벗어나며 다른 곳에서 포괄적으로 고찰되었다 [159–161].
- 그러나
■ labelled-line coding,
■ combinatorial processing, 그리고
■ temporal patterning이라는 세 가지 모델이 일차 미각 피질(primary gustatory cortex)을 포함한 고등 뇌 중추에서 미각이 어떻게 인코드되는지에 대한 설명으로 계속해서 제기되고 있다는 점은 언급할 가치가 있다.
Conclusions
- 최근까지 많은 연구자들은 기본 맛 특질들(basic taste qualities)의 세포적 및 분자적 메커니즘을 뒷받침하는 의문들이 이미 해결되었다고 생각했다.
- 본 리뷰는 단맛, 신맛, 짠맛, 쓴맛, 우마미을 감지하는 데 관여하는 많은 수용체와 전달체를 실제로 이해하고 있지만, 우리 지식에는 여전히 큰 간극이 남아 있음을 설명한다.
- 해결을 기다리는 문제로는
■ 우마미와 단맛을 감지하는 추가 신호 전달 경로의 분자적 정체,
■ 짠맛 감지에 관여하는 세포,
■ ‘fatty (기름진 맛)’가 기본적인 맛인지 여부,
■ 미뢰에서 cell-cell 커뮤니케이션의 역할, 그리고 더 나아가
■ 미뢰에서 처음 감지된 후 감각 구심 섬유와
그 이후의 미각에서 어떻게 다양한 맛 특질들이 인코딩 되는지
등이 있다.
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