- 혀는 내수용성과 외수용성을 모두 감지하고 상호작용하는 복잡한 다기능 기관이다.
- 우리 모두에게 쉽게 볼 수 있지만, 상대적으로 연구가 부족하며 문헌에 나와 있는 내용은 종종 모순되거나 포괄적으로 보고되지 않는다.
- 혀는 운동 기관이자 감각 기관이다.
- 운동 기관은 말하기와 씹기에 필요하며, 감각 기관은 구강 내용물의 안전과 질에 관한 정보를 중추 신경계로 전달한다.
- 또한, 혀와 미각 기관은 선천 면역 감시 체계의 일부를 구성한다.
예를 들어, 미각의 상실이나 변화는 감염의 초기 징후일 수 있으며, 이는 현재 전 세계적으로 확산되고 있는 SARS-CoV-2 팬데믹에서 분명하게 드러났다. - 본 연구에서는 맛 지각, 미뢰 형성 및 성인 미뢰 재생 메커니즘에 대한 최신 연구 결과와 맛 지각에 미치는 호르몬의 존재 및 영향에 대해 집중적으로 다루고, SARS-CoV-2를 중심으로 연구가 부족한 혀 면역 체계를 검토하며, 혀 미생물군에 대한 초기 연구를 논의하고, 특히 미각과 관련하여 전신 질환이 혀의 구조와 기능에 미치는 영향을 살펴본다.
- 혀는 다기능 기관(multifunctional organ)이며, 그 생리학에 대한 교육은 기껏해야 형식적인 수준에 그쳤다. 소화와 신진대사의 맥락에서 혀를 살펴보는 것이 가장 좋을 것이다. 현재의 SARS-CoV-2 팬데믹은 임상의(치과의사, 구강외과의사, 간호사, 물리치료사, 작업치료사, 심리학자, 의사 등)가 맛이 어떻게 지각되는지에 대한 이해가 부족하다는 점을 보여주었다.
- 본 리뷰에서는 미각 유두(taste papillae), 미뢰(taste buds), 그리고 미뢰 내 미각 수용체 세포(taste receptor cells)에 중점을 두고, 혀의 생리학 및 해부학을 개괄적으로 살펴본다. 맛 지각(taste perception)에 필요한 신호 전달의 정교함과 복잡성을 설명함으로써, 기초 및 임상 연구자와 모든 의료 서비스 제공자가 혀를 하나의 기관으로 인식하고 완전한 병력 및 신체 검진(H&P)의 일부로 교육하도록 장려하고자 한다.
- 본 리뷰에서는 SARSCoV-2 감염으로 인한 미각 수용체 세포 감염이 미각 상실을 초래하는 기전을 논의하는 데 지면을 할애한다. 이 바이러스로 인한 증상은 모든 환자, 특히 바이러스 감염 환자에게 완전한 H&P의 중요성을 강조한다.
- 미각 수용체 세포에서 인슐린의 국소 생성과 그 인슐린의 기능에 대한 정보를 추가한다.
- 미각 유두의 줄기세포에 대한 현재 진행 중인 연구와 연구자들이 줄기세포 회전율 및 미각 수용체 세포 재생을 연구하는 데 사용하는 다양한 시험관 내 메커니즘을 요약한다. 이는 신체의 다른 줄기세포 니치(niche)에도 영향을 미친다.
Contents [1]
1. INTRODUCTION
2. OVERVIEW OF THE TONGUE: ANATOMY IS…
3. TONGUE FUNCTIONS: MECHANICAL AND…
4. TONGUE DEVELOPMENT
5. TONGUE RENEWAL
6. HORMONES IN TASTE BUDS
7. LINGUAL EPITHELIUM AND THE MUCOSAL…
8. EFFECT OF OBESITY AND SUGAR ON TASTE
9. EFFECTS OF SMOKING, ALCOHOL…
10. DISEASES OF TONGUE AND SYSTENIC…
11. RESEARCH IN PROCESS
12. SUMMARY
1. INTRODUCTION
“ 하지만 먼 옛날부터 아무것도 존재하지 않을 때, 사람들이 죽고 만물이 부서지고 흩어진 후에도,
오직 맛과 냄새만이, 더 연약하지만 더 오래 지속되고, 더 실체가 없지만, 더 끈질기고, 더 충실하며, 오랫동안 균형을 유지하며”,
“ 그들의 본질이라는 작고 거의 만질 수 없는 한 방울을 흔들림 없이 견뎌낸다.”
(Proust, 『 Remembrance of Things Past 지나간 것들의 기억』)
혀의 발달(tongue development), 미뢰의 형성 및 재생(taste bud formation and renewal), 그리고 맛 지각 (taste perception)의 분자적 메커니즘에 대해 우리가 알고 있는 대부분의 내용은 마우스 유전자-특이적 녹아웃 모델 연구에서 비롯되었다.
본 연구에서는 우리의 선행 리뷰(1) 이후 지난 7년간 확고히 다져진 최신 연구들을 고찰한다.
맛 전달(taste transduction)에서 주요 미뢰 세포 서브타입들의 기능은 지난 7년 동안 더욱 명확하게 정의되었다.
원형적 맛들에 대한 지각은 이제 채널 및 수용체와 결합하는 특정 맛 물질 성분들 뿐만 아니라 그 맛 물질이 어떻게 매력적이거나 혐오스러운 감각으로 처리되는지를 이해하기 위해 더욱 정교해졌다.
미뢰 세포에서 구심성 미각 뉴런(afferent gustatory neurons)으로 맛 정보를 전달하는 데 있어 신경전달물질의 역할은 이제 더욱 포괄적으로 이해되고 있다. 그러나 여전히 몇 가지 미스터리가 남아 있다 : 미뢰 내부의 구체적인 하류 신호 전달 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았고, 주변에서 뇌로 미각 정보가 전달되는 방식은 논란의 여지가 있으며, 미각 줄기 세포의 특성은 명확하지 않고 인간에게서는 설명되지 않았다.
지난 몇 년 동안 인간 혀의 맛 지각 메커니즘에 관한 연구가 활발히 진행되었지만, 우리가 알고 있는 정보의 상당 부분은 菌狀乳頭(fungiform papillae, FP)에서 비롯된 것이다. FP는 쉽게 생검(biopsied)이 가능하고 재생이 잘 되는 것으로 알려져 있기 때문이다.
특히 한 연구실에서는 인간 菌狀乳頭에서 유래한 미세포를 배양하여 우리가 논의하는 몇 가지 특정 생리학적 의문점을 탐구했다.
이러한 주제는 설치류 미세포에서 아직 명확히 밝혀지지 않은 몇 가지 측면, 예를 들어 adenylyl cyclase (아데닐산 고리화효소), 신경전달물질인 acetylcholine (ACh, 아세틸콜린), gamma-aminobutyric acid (GABA, 감마-아미노부티르산)이 맛 지각에서 하는 역할에 대해 다룬다. 2009년 Sato와 동료 연구진(2)이 腸 오가노이드(intestinal organoid) 배양을 개발한 이후, 오가노이드는 시험관 내 모델에서 혀 상피 발달 및 재생(tongue epithelium development and renewal) 연구에 유용성을 보여 왔으며, 우리는 설치류 미각 오가노이드에 대한 최근 연구에 대해 논의한다.
혀의 질병(diseases of the tongue) 외에도 연령, 혀 미생물 군집 구성의 변화, SARS-CoV-2 감염은 모두 맛 지각에 영향을 미칠 수 있으며, 이 주제에 대한 최근 연구 결과를 고찰한다.
맛(taste)과 냄새(smell)가 서로 연결되어 있고, 맛 지각에 중요하다는 것을 인정하지만, 본 리뷰에서는 주로 맛(taste)에 초점을 맞추고 플레이버(flavor)에는 초점을 맞추지 않는다. 플레이버 지각은 특정 음식의 냄새(smell), 특정 질감(texture) 또는 “mouth feel(식감)”, 온도(temperature)와 외관(appearance) 뿐만 아니라 개별 맛 신호들의 조합을 포함하되 이에 국한되지 않는 여러 감각 단서들로부터 비롯되는 복잡하고 고도로 개별화된 개념이다 (3-6). 이러한 감각의 조화가 우리의 음식 지각에 얼마나 중요한지를 보여주는 대표적인 사례는 인간 우주 비행에서 찾아볼 수 있다. 플레이버 지각 감소와 음식 유형의 제한적 선택은 칼로리 부족으로 이어지고, 장기간 우주에서 생활하는 우주비행사의 전반적인 건강에 악영향을 미친다 (7).
2. OVERVIEW OF THE TONGUE:
ANATOMY IS THE GATEWAY INTO BIOLOGY
2.1. Gross Anatomical Structure: Corpus Linguae and
Radix Linguae, Anterior Versus Posterior Tongue
완전히 발달된 인간의 혀는 두 부분으로 구성된다 :
⇒ 앞쪽 2/3는 혀의 몸체(corpus linguae) 또는 혀의 몸통(body)이라고 하고,
⇒ 뒤쪽 1/3은 radix linguae (설근) 또는 root of the tongue (혀 뿌리)라고 한다 (FIGURE 1).
혀뿌리와 혀 몸통(corpus linguae)은 구조적, 발달적으로 구별되며, 별개의 신경 지배를 받고 다른 혈관계(vasculature)와 다른 림프 배출(lymphatic drainage)을 받는다.
Radix linguae (혀뿌리)는
혀 편도(lingual tonsils)로 구성되며, 혀를 아래턱뼈(mandible, 하악골)와 설골(hyoid bone)에 고정하는 역할도 한다.
후부의 혀(posterior tongue)는 말단 고랑(terminal sulcus)이라고 하는 V자 모양의 홈(groove)에 의해 前部의 혀(anterior tongue)와 분리된다.
혀 몸통(corpus linguae)은
미각유두(taste papillae)가 세 가지 다른 특수 구조 유형으로 위치한 곳이다 (FIGURE 1);
⇒ 말단고랑(terminal sulcus)과 평행하게 뻗어 있는 성곽유두(circumvallate papillae, CVP);
⇒ 혀의 양쪽 상피에 박혀 있는 엽상유두(foliate papillae, FLP)와
⇒ 혀상피(lingual epithelium)의 앞쪽 표면 전체에 위치한 균상유두(fungiform papillae, FP)가
있다.
최근의 매우 포괄적인 한 리뷰에서 인간 혀의 해부학적 구조와 신경해부학적 구조에 대해 논의하고 있으며, 이 글에서는 이 부분을 참고하기 바란다 (8). 본 연구에서는 혀의 기능과 관련하여 간략하게 살펴보겠다.
| ▣ FIGURE 1. 미각 유두의 위치를 강조한 인간 혀의 육안적 해부도. 혀는 횡으로 뿌리 또는 혀뿌리(후방 1/3)와 혀 몸통 또는 혀체(전방 2/3)로 나뉜다. 혀의 뿌리는 유두가 없는 점막으로, 점액선과 림프 조직으로 덮여 있으며, 이를 혀편도라고 한다. 세 가지 유형의 미각 유두는 혀 몸통에 위치한다. 성곽유두는 혀 뒤쪽에 V자 모양으로 배열되어 있다. 엽상유두는 일반적으로 혀의 측면을 따라 불규칙하게 배열된 몇 개의 능선과 틈새로 되어 있다. 균상유두는 미각 유두 중 가장 많으며, 사상유두와 함께 혀의 앞쪽 표면에 위치한다. 두 유형의 유두 모두 혀의 가장자리에는 드문드문하고, 중앙 부위에는 많다. |
인간 혀의 대부분은 근육으로 이루어져 있으며, 각질화되지 않은 중층 편평 상피층 (nonkeratinized stratified squamous epithelial layer)으로 덮여 있고, 그 안에 혀 유두(lingual papillae)가 있다.
CVP(circumvallate papillae, 有廓乳頭, 성곽유두)는, 이름에서 알 수 있듯이, 버섯 모양의 돌출부이며, 깊은 원형 골짜기로 둘러싸여 있어 맛 물질이 미뢰와 접촉한다. CVP의 수는 포유류 종마다 다르지만, 일반적으로 종마다 고정되어 있다 (9). 실험실 설치류에서 혀와 미뢰 발달에 대한 많은 연구가 수행되었다는 점을 고려할 때, 생쥐(mice)와 쥐(rats)는 CVP가 하나라는 점은 주목할 만하다 (10). 가축 돼지(Domestic pigs)(11), 기니피그(guinea pigs)(12), 멧돼지(wild boar)(13), 너구리 (raccoon dogs)와 여우(14), 토끼(15)는 CVP를 2개 가지고 있으며, 아메리칸 비버(American beaver)는 3개를 가지고 있는 것으로 보고되고(16), 호랑이는 4개를 가지고 있으며(17), 재규어는 7개를 가지고 있는 것으로 보고되고 있으며(18), 소는 최대 30개를 가지고 있는 것으로 나타났으며(19), 비인간 영장류의 CVP 수는 3개에서 9개까지 다양하다 (9, 20). 위에서 설명한 포유류와 달리 인간의 CVP 수는 4개에서 18개 사이이며 평균 9±8개이다 (21).
FLP(Foliate papillae, 葉狀乳頭)의 개수에 대한 정보는 이들이 혀의 뒤쪽 절반 측면 상피 주름(epithelial folds)에 깊이 박혀 있어(9) 사후에 빠르게 분해될 가능성이 더 높다는 사실 때문에 혼동된다; 심지어 일부 병리학자들은 FLP에 기능하는 미뢰가 있음에도 불구하고 흔적 기관(vestigial organs)으로 간주하기도 한다 (22). 한 보고서에 따르면 인간에게는 4~12개의 FLP가 있다 (9).
絲狀乳頭(Filiform papillae)는 주로 기계 감각(mechanosensation)을 담당하는 非-味覺 乳頭로, 혀의 終末溝 (sulcus terminis)에서 앞쪽 끝까지 혀를 덮고 있다.
菌狀乳頭(FP, Fungiform papilla)는 사상유두보다 높이가 더 높고, 상피층이 더 얇으며, 표면이 더 평평하고, 표면적이 더 넓기 때문에 사상유두(filiform)와 시각적으로 구별할 수 있다. 최근 우리는 여성과 남성의 혀에서 FP(菌狀乳頭) 數를 정량화했다 (16.14±9.54개/cm² vs. 13.77±8.61개/cm²; 참고문헌 23).
유두 중앙에 있는 섬유성 연결 조직(fibrous connective tissue)을 고유판(lamina propria)이라고 하며, 유두를 근육에 결합하는 것 외에도 구조적 지지(structural support), 영양(nutrition), 신경(nerves), 동맥과 정맥 (arteries and veins), 면역 감시(immune surveillance) 기능을 제공한다.
복잡한 발음은 혀의 넓은 부착 기저와 혀 몸체의 내재근과 외재근의 복잡한 협응력의 조합으로 용이하게 된다 (8, 22, 24–27).
혀의 내재근(intrinsic muscles)은 혀의 다른 부분에 연결되어 뼈에 부착되지 않은 근육이다. 상하 종근 (superior and inferior longitudinal), 횡근(transverse), 수직근(vertical muscles)이다. 이 근육들은 양측(bilateral)에 있으며 중앙선 격막(midline septum)을 가로질러 수축하여 혀 등(tongue dorsum)의 모양을 3차원적으로 변형한다.
상하 종근은 혀를 짧게 하고 상향(상부)과 하향(하부)으로 둥글게 만다.
횡근은 혀를 길게 늘리고 좁히는 반면, 수직 설근은 혀를 편평하게 만든다.
외재근은 네 쌍으로 구성되어 있다:
⇒ hyoglossus (HG, 舌骨舌筋),
⇒ genioglossus (GG, 頣舌根),
⇒ styloglossus (SG, 莖突舌筋),
⇒ palatoglossus (口蓋舌根)은 각각 hyoid bone (舌骨, 목뿔뼈), mandible (下顎骨, 아래턱뼈), base of the skull (頭蓋骨 基底部), soft palate (軟口蓋)에 부착되어 있다.
⇒ SG 근육은 혀의 외측 가장자리(lateral edges)를 들어 올리고 혀를 뒤로 당기는(집어넣는, retract) 역할을 한다.
⇒ HG 근육은 혀의 뒤로 당김(retraction) 뿐만 아니라 혀를 떨어뜨리게 한다(depression).
⇒ GG 근육은 혀를 내밀고(protrudes), 삼킬(swallowing) 때 음식물 추진(bolus propulsion)의 주요 힘을 생성한다.
⇒ 구개설근(palatoglossus muscles)은 혀의 뒤쪽 부분을 들어 올린다.
혀는 lingual frenulum (舌小帶, 혀주름띠)에 의해 하악골에 고정된다 (28).
혀 근육에 대한 전체 개요는 참고문헌 27, 29, 30을 참조하라.
에브너腺(Ebner gland)이라고 불리는 혀의 獎液샘(serous glands)이 내재근 전체와 CVP(circumvallate papillae, 菌狀乳頭) 및 FLP(Foliate papillae, 葉狀乳頭) 기저부에 분포되어 있다. 이 유두들의 틈새에 미뢰가 위치한다는 점을 고려할 때, 에브너腺의 타액 분비물은 맛 물질을 이 공간을 통해 이동시키는 역할을 한다. 이 타액 분비물(salivary secretions)에는 설치류와 사람 모두에서 구강 지방 지각(oral fat perception)의 조절에 관여하는 것으로 알려진 효소가 포함되어 있다 (31–34).
2.2. Neuronal Architecture of the Tongue
인간의 혀 신경 분포(innervation)는 매우 복잡하며 포유류의 다른 곳에서는 찾아볼 수 없는 특수한 특징을 가지고 있다 (35). 혀의 다기능적 특성(multifunctional nature)을 고려할 때, 세 가지 유형의 신경 분포를 고려해야 한다.
1) 맛 지각(taste perception), 통각(nociception)(유해 자극), 自己受容 感覺(proprioception) (위치 인식),
그리고 기계적 감응(mechanoreception)을 포함하는 체성 감각 뉴런(somatosensory neurons);
2) 씹기(詛嚼, mastication), 삼키기(嚥下, swallowing), 말하기(speech), 그리고 호흡(breathing)에
필수적인 혀의 운동 조절;
3) 혀의 침샘(lingual salivary glands)에 타액 분비 자극을 제공하고 필요한 부위로의 혈류를 조절하는
자율 신경분포(autonomic innervation).
2.2.1. Somatosensory.
미각 신경 섬유(Gustatory nerve fibers)는
⇒ 전문적인 감각 뉴런(specialized sensory neuron)을 나타낸다.
⇒ 3개의 腦神經(cranial nerves, CN)에서 나오는 가지들이 맛 정보를 중추로 전달(relay)한다;
顔面神經(facial nerve, CN VII)은 鼓索神經(고실끈 신경, chorda tympani)과 大淺錐體神經 (greater superficial petrosal, GSP) 가지로 구성되고, 舌咽神經 (혀인두신경, glossopharyngeal nerve, CN IX)의 혀가지(lingual branch), 그리고 迷走神經 (vagal nerve, CN X)의 上喉頭가지(superior laryngeal branch, SLN)가 있다 (8, 36–38).
CN VII, IX, X는 각각 顔面神經膝神經節 (geniculate ganglion, GG), 下錐體神經節 (inferior petrosal ganglion, iPG), 그리고 結節神經節 (nodose ganglion, NG)에 위치한 세포체들을 가지고 있다.
CVP와 FLP의 後部는 CN IX의 혀 가지의 지배를 받으며, CVP는 다른 미각 유두에 비해 더 큰 신경총을 가지고 있다 (8).
FLP의 앞쪽 부분과 FP는 CN VII의 鼓索神經 (chorda tympani) 가지로부터 미각 신경 섬유(gustatory nerve fibers)를 받는다.
연구개(soft palate)는 GSP의 지배를 받는 반면, 혀뿌리, 후두개, 후두는 SLN의 지배를 받는다.
미뢰에서 나온 求心 神經纖維(Afferent nerve fibers)는
⇒ 腦幹延髓(medulla of the brain stem) 內의
고립로 (tractus solitarius, NTS) 핵(nucleus, 孤束核)에서 모이고,
⇒ 정보는 視床 (thalamus), 邊緣系(limbic system)를 거쳐
⇒ 최종적으로 미각 피질(gustatory cortex) 내의 섬엽(insula)으로 전달된다 (FIGURE 2).
말초 맛 지각 메커니즘에 대한 대부분의 연구는 설치류의 미뢰/뇌로 가는 미각경로를 이용하여 수행되었으며, 영장류는 설치류와 차이가 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어 인간의 경우 NTS에서 시상(thalamus)의 후내측복측 (ventral-posteromedial, VPM) 핵으로 직접 투사되는 반면, 쥐의 경우 맛 지각은 시상으로 가는 길에 팔곁핵 (脚傍核, parabrachial nucleus)을 통해 전달된다 (1).
| ▣ FIGURE 2. 미각과 감각 정보는 뇌신경(cranial nerves)을 통해 뇌간(brainstem)과 시상(thalamus)의 핵을 통해 미각 피질과 감각 피질로 전달된다. 미각 정보는 3가지 뇌신경 분지, 즉 안면신경(CN VII)의 鼓索神經(고실끈신경, chorda tympani) 분지, 舌咽神經(glossopharyngeal) 분지 (CN IX), 迷走神經(vagal nerve)(CN X)의 상후두 신경 분지(superior laryngeal branch)에서 미각 신경 섬유를 통해 중추신경계로 전달된다. 구심성 미각 신경 섬유(Afferent gustatory nerve fibers)는 뇌간(brainstem)의 延髓(medulla) 내 고립로(tractus solitarius) 핵(고속핵)의 미각 영역에서 모인다. 그곳에서 2차 뉴런이 시상의 ventral posterior medial nucleus (VPM, 배쪽 후측 내측 핵)으로 정보를 전달하고, 그곳에서 구심성 뉴런이 미각 신호를 미각 피질로 전달한다. 뇌간에서 뇌교(pons) 위쪽에서 일부 2차 뉴런의 交叉(decussation)이 일어나고, 그곳에서 미각 경로가 양쪽으로 상행한다. 입에서 전달되는 촉각-위치 및 통증-온도 감각 정보는 삼차신경(CN V)의 분지를 통해 전달된다. 구심성 뉴런은 뇌간으로 들어가 주핵(principal nucleus)을 지배한다. 그곳에서 뉴런은 VPM으로 투사되고, 마지막으로 시상(thalamus)으로부터 감각 정보는 중심후회(postcentral gyrus)의 감각 피질(sensory cortex)로 전달된다. |
앞서 언급한 뇌신경(cranial nerves)이 中樞神經系(central nervous system, CNS)로 미각 정보를 전달하는 것 외에도, 구강 점막(oral mucosa)의 체성 감각 신경 지배(somatosensory innervation)는 삼차신경(trigeminal nerve, CN V)에 의해 수행된다.
CN V는 안면의 세 가지 영역(zones), 즉 眼神經(ophthalmic), 上顎神經(maxillary), 下顎神經(mandibular)의 이름을 딴 세 개의 주요 분지(branches)로 구성된다.
舌神經(lingual nerve)은 下顎神經(mandibular nerve)에서 파생된 分枝로, 혀에서 나오는 감각 정보를 전달하지만 미각은 전달하지 않는다.
CN V의 세 가지 주요 分枝에서 나오는 뉴런은 모두 삼차신경절(trigeminal ganglion)에 세포체를 가지고 있다.
그 곳으로부터, 감각 뉴런의 축삭 돌기(axonal projections from sensory neurons)가 뇌간(brainstem)으로 들어가 주핵(principal nucleus) (때로는 pontine nucleus(뇌교핵) 또는 main sensory nucleus (주감각핵)이라고 함)의 뉴런에서 끝난다.
주핵으로부터 상행하는 뉴런(ascending neurons)은 미각 피질(VPM)로 투사되는데, 이 시상핵(thalamic nucleus)이 맛 정보를 미각 피질로 전달한다.
마지막으로, 시상으로부터, 감각 정보는 中心後回 (postcentral gyrus)에 있는 감각 피질로 전달되고, 이곳에서 입에서 느껴지는 촉각 위치(touch-position)와 통증, 온도 감각에 대한 정보가 처리된다.
맛 정보를 전달하는 회로는 皮質下 領域(subcortical regions)로부터 전뇌 구조(forebrain structures)로 확산된다.
주목할 점은,
⇒ 外側視床下部 (lateral hypothalamus, LH),
⇒ 扁桃體 中心核 (central nucleus of the amygdala, CeA)(39), 그리고
⇒ 腹側 腺條體 (ventral striatum) (40)가 모두 미각 관련 입력을 받는다는 것이다.
이러한 구조는 음식 섭취와 에너지 항상성, 그리고 보상 지각을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.
van Opstal 외 연구진(41)이 수행한 fMRI 연구는 포도당 및/또는 향미료에 대한 반응으로 시상하부(에너지 항상성)와 복측 선조체(ventral striatum)의 腹側被蓋領域 (ventral tegmental area, VTA)(보상 reward)에서 혈중 산소 농도 의존적(blood oxygen level-dependent, BOLD) 반응이 관찰되었음을 보여준다.
視床下部의 활동(hypothalamic activity)은 포도당 단독 섭취 시 나타나는 반면, VTA의 활성화는 포도당 용액에 향미료를 첨가했을 때만 관찰된다.
이는 칼로리 섭취만이 아니라 미각이 쾌락적 섭식에 중요하다는 것을 시사한다.
맛 정보가 먹이와 보상과 관련된 영역으로 어떻게 전달되는지에 대한 보다 심층적인 논의는 Yamamoto (42)를 참조하라.
혀 신경(lingual nerve)은 혀의 조밀한 감각 신경 지배를 담당한다.
Wu와 동료 연구진(43)은 다양한 마커에 대한 리포터 동물 모델과 뉴런의 역행성 표지(retrograde labeling), 그리고 마우스에서 역행성으로 표지된 혀 뉴런의 단일 세포(single-cell) PCR을 사용하여, 혀를 지배하는 삼차신경 신경절의 감각 뉴런을 식별하고 특성 분석했다.
그들은 크기, 髓鞘形成 狀態(myelination status), 그리고 다양한 마커의 발현에 따라 감각 뉴런의 서브타입들을 표지(label)할 수 있었으며, 혀를 지배하는 감각 뉴런이 주로 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드 (calcitonin gene-related peptide, CGRP), TRPV1, 트로포미오신 수용체 키나제 C(tropomyosin receptor kinase C, TrkC), 5-HT3A receptor, 그리고 파브알부민(parvalbumin)을 발현한다는 것을 발견했다.
이는 C-통각수용체(C-nociceptors)(펩티드성(peptidergic) 및 비펩티드성(nonpeptidergic)), 펩티드성 A 통각수용체(peptidergic A nociceptors), 固有受容體(proprioceptors), 그리고 有髓 低閾値 기계적 수용체(myelinated low-threshold mechanoreceptors, LTMR)를 위한 것으로, 혀의 삼차신경 지배를 세부적인 감각 정보의 복잡한 원천으로 만든다.
이것들은 온도와 화학 작용제를 감지하는 통각수용체(nociceptors)일 가능성이 높다.
Moayedi와 동료 연구진(45)은 또한 두 가지 유형의 有髓鞘 求心性 神經(myelinated afferents)을 기술한다.
하나는 상피 바로 아래에서 끝나는 것으로, 上皮下 신경 밀도(subepithelial neuronal densities)라고 하며, 두 번째 유형은 絲狀乳頭(filiform papillae)의 기저 상피(basal epithelium)를 지배한다.
사상 유두 상피의 기저부에 위치한 기계 감각 신경(Mechanosensory nerves)은 유두의 굴절(deflections)을 감지하기에 최적의 위치에 있다.
인간의 FP (Fungiform papillae, 菌狀乳頭)는 미뢰 아래의 固有板(lamina propria)에 밀집된 신경 지배 네트워크를 가지고 있다. 有髓鞘 신경섬유와 無髓鞘 신경섬유 모두 미뢰로 확장되며, 미뢰 자체는 기계 감각 신경 섬유로 둘러싸여 있다.
마이스너-유사 소체(Meissner-like corpuscles)도 인간의 미뢰에 존재한다. 마이스너 소체(Meissner corpuscles, 촉각소체)는 저주파 진동에 민감하며, 이런 맥락에서 언어 구사에 도움이 될 수 있다.
2.2.2. Motor control.
혀 자체는 거의 전적으로 골격근(skeletal muscles)으로 이루어져 있으며, 근섬유(muscle fibers) 사이에는 脂肪組織(adipose tissue)이, 특히 혀의 뒤쪽 절반에 산재되어 있다 (26).
이러한 근육들은
⇒ 혀의 모양과 크기를 조절하고,
⇒ 말하기(speech), 咀嚼(mastication), 嚥下(swallowing)를 용이하게 한다.
운동 신경 섬유(Motor nerve fibers)는 舌下神經(hypoglossal nerve, CN XII, 제12 뇌신경)을 따라 이동하여 이러한 근육에 분포한다.
2.2.3. Autonomic innervation.
咀嚼 (mastication)이 시작되면,
⇒ CNs VII 및 IX와 함께 이동하는 副交感 神經纖維(parasympathetic nerve fibers)는
시냅스적으로 저장된 아세틸콜린(acetylcholine, ACh)을
협측(볼, buccal) 및 혀 타액선의 무스카린 (muscarinic, M3) 수용체에 방출한다.
⇒ 이로 인해 타액(saliva)의 양이 증가하고
타액선의 腺胞細胞(샘꽈리 세포, acinar cells)으로부터 타액관(salivary ducts)으로
아밀라아제(amylase)가 방출되어 음식에 함유된 복합 탄수화물이 분해된다.
⇒ 또한 국소 세동맥(local arterioles)의 血管擴張(vasodilation)을 통해 혈액 공급이 증가하고,
이는 관 세포(ductal cell)에서 重炭酸塩 분비 증가로 인해
타액의 점도를 감소시켜
맛 수용체 세포(taste receptor cells, TRC)로부터 돌출된 絨毛(villi)를 손상으로부터 보호한다.
모든 타액선의 교감 신경 지배(Sympathetic innervation)는
⇒ 혈액 공급과 함께 이동하는 上頸部 神經節 (superior cervical ganglion)에서 나오는
神經節後 纖維(postganglionic fibers)를 통해 이루어진다.
⇒ 그것의 활성화가 이뤄지면
침샘의 아드레날린 수용체(adrenergic receptors)에
노르에피네프린(norepinephrine)이 방출된다.
이 또한 침샘 분비를 자극하지만, 그 효과는 콜린성 자극보다 훨씬 짧고 약하다.
급성 불안과 그에 따른 副腎(adrenal glands)에서 노르에피네프린 급증(norepinephrine surge)이 발생하면, 혈액 공급의 혈관 수축(vasoconstriction)이 발생하여 침 분비가 억제되어 강의 전 구강 건조증(dry mouth)과 같은 증상이 나타난다.
2.3. Vascular Architecture of the Tongue
外頸動脈 (external carotid)의 分枝인 혀 동맥(lingual artery)은 대부분의 동맥 공급을 담당하지만, 안면동맥 (facial artery)에서 나오는 편도동맥(tonsillar artery)이라는 분지가 있어 일부 부수적 순환(collateral circulation)을 제공한다.
배액(Drainage)은 혀 정맥(lingual vein)을 통해 외경정맥(external jugular vein)으로 이루진다.
혀의 점막(mucosa)은 혀 근육계(musculature)보다 점막층에 더 조밀한 작은 림프 모세혈관(lymphatic capillaries) 네트워크를 가진 조밀한 림프망(lymphatic network)을 가지고 있다 (46, 47). 더 큰 림프관 (precollecting lymphatic vessels)과 림프관(collecting lymphatic vessels)의 수와 직경은 점막에서 혀 근육으로 갈수록 증가한다.
혀 앞쪽의 림프 구조는
1) 혀 끝에 위치한 중앙 혈관군으로, 舌骨舌筋(hyoglossus muscle)을 통과하여
頣下림프절(submental nodes, 턱끝밑림프절)로 배출되고
심부 경부 림프절(deep cervical nodes)로 이어진다.
2) 변연 혈관군(marginal vessels)으로,
혀 중앙에서 턱끝혀근(頤舌筋, genioglossus muscle)을 통과하여
턱끝밑 림프절(submandibular nodes)로 배출된 후
심부 경부 림프절(deep cervical lymph nodes)로 이어진다.
CVP (Circumvallate papillae, 城廓乳頭)와 FLP (Foliate papillae, 葉狀乳頭)가 위치한 혀의 뒤쪽 1/3은 심부 경부 림프절(deep cervical lymph nodes)로 직접 배출된다.
심부 경부 림프절(deep cervical lymph nodes)은 좌측 胸管(thoracic duct)으로, 우측 우림프관 (the right lymphatic duct)으로 배출된다.
국소 배출 림프절(Regional draining nodes)은 혀 근육 전체에 걸쳐 위치한다.
혀의 구조적 림프관(lymphatics, 임파관)의 임상적 중요성은 설암(tongue carcinomas)의 전이성 확산 (metastatic spread) 양상과 미뢰 및 혀 상피에서 림프액과 펩타이드 생성물이 수집되는 과정을 이해하는 데 있다 (FIGURE 3은 혀의 배출 림프관을 보여준다).
| ▣ FIGURE 3. 혀 등과 혀 바닥의 림프 배액. 표시된 화살표는 혀 바닥에서 주로 II 및 III 레벨 림프절로 가는 림프액 배액 방향을 나타낸다. 정중선 주변에 위치한 점막의 림프액은 설근 사이에 위치한 5~7개의 림프관을 통해 악하선(혀 앞쪽)과 상경정맥 림프절(혀 뒤쪽)로 수직으로 흐른다. - Retropharyngeal node 咽頭後 림프節 - Deep cervical node 深頸部 림프節, 깊은목 림프절 - Submandibular nodes 顎下림프節, 턱밑 림프절 - Submental nodes 頣下림프節, 턱끝밑 림프절 |
2.4. Taste Papillae and Taste Bud Structure
맛 물질을 감지하는 세포들은
⇒ 미뢰(taste buds)에 함께 포장된 맛 수용체 세포(taste receptor cells, TRC)의 집합체로 발견되며,
⇒ 미뢰는 테이스트 유두(taste papillae)에 박혀 있다 (FIGURE 4).
최근 인간 테이스트 유두 밀도에 대한 문헌의 메타분석에 따르면,
⇒ 총 약 4,600개의 미뢰들이 세 가지 유형의 테이스트 유두들에 분포되어 있다 :
⇒ CVP (Circumvallate papillae, 城廓乳頭)에 48%,
⇒ FLP (Foliate papillae, 葉狀乳頭)에 28%,
⇒ FP (Fungiform papillae, 菌狀乳頭)에 24% (8).
미뢰는
⇒ 신경세포와 유사한 특성을 지닌
이질성 상피세포 타입들(heterogeneous epithelial cell types)의 밀집된 집합체이다.
⇒ 인간 미뢰에 관한 면역조직화학 연구(immunohistochemical study)는 아직 초기 단계이지만,
지금까지 설치류 미뢰의 구조와 생리학에서 밝혀진 내용이 인간 미뢰 구조에도 보존되어 있는 것으로 보인다 (48–51).
TRCs (테이스트 수용체 세포)는,
⇒ 역사적으로, 미뢰에서 형태적으로 뚜렷이 구별되는 네 가지 유형으로 크게 분류되어 왔다 (50, 52).
⇒ 최초의 특성화는 전자 현미경(EM)에서 설치류 미뢰를 염색한 결과를 바탕으로 했다.
어두운 type I; 밝은 type II; 밝은 type III.
Type I TRCs는
⇒ 다른 유형의 세포들을 감싸는 미세한 돌기(fine processes)를 가지고 있어
星狀(神經)膠細胞(astrocytes)를 닮았으며,
⇒ 膠細胞(glial) 글루탐산 수송체(glutamate transporter, GLAST)와,
type II TRC의 주요 신경전달물질인 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate, ATP)을 분해하는 효소인
엑토뉴클레오시드 삼인산 이인산가수분해효소 2
(ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 2, NTPDase 2)의 존재로 정의된다 (53).
⇒ 이들은 작은 전압 의존성(small voltage-gated)
outward potassium (K1) currents과
inward sodium ion (Na1) currents를 가지지만,
voltage-gated calcium currents는 없다 (54, 55).
Type II TRCs는
⇒ 긴 방추형 세포(long spindle-shaped cells)이며,
⇒ 쓴맛, 단맛, 우마미를 감지하는 특수한 G protein-coupled (GPCR) taste receptors를 가지고 있다.
⇒ 이들은 원래 전자 현미경(EM)에서
더 투명한 세포질, 희소한 이질염색질, 크고 둥근 핵, 그리고
짧고 두꺼운 정단 미세융모(microvillus) 하나를 갖는 것으로 기술되었다 (51, 56).
그러나 최근 보고에 따르면 마우스 미뢰의 type II TRCs에서 미세융모 구조가 더 다양하며, 약 ~14%는 미공(taste pore) 앞에서 끝나는 덥수룩한 꼭대기와 짧은 미세융모의 불규칙한 집합을 보인다 (57). 이처럼 더욱 다양하게 보이는 세포들은 더 미숙한 type II cell을 나타낼 가능성이 있다.
Type II TRCs는
⇒ 아래 6.2절에서 논의하겠지만, 인슐린(58)을 포함하여 미뢰에서 발견되는 대부분의 호르몬(1)을 발현한다.
⇒ 또한, type II TRCs는 바이러스 진입의 관문을 제공하는
안지오텐신 전환 효소-2 (angiotensin-converting enzyme-2, ACE2)를 발현하기 때문에
SARS-CoV-2 (59)에 직접 감염되는 세포이기도 하다 (53).
⇒ Type II TRCs가 맛 물질 신호를 구심성 신경섬유(afferent neuron fibers)로 전달하는 방식을 고려할 때,
중요한 사실은 시냅스 소포(synaptic vesicles)(56, 57, 60)나
시냅스 분자(56)를 가지고 있지 않다는 것이다.
이는 맛 감각 정보를 일차 미각 뉴런으로 어떻게 전달하는지에 대한 의문을 제기한다.
맛 물질 정보가 어떻게 처리되는지에 대한 최근 연구를 아래 섹션에서 논의한다.
이와 관련된 중요한 구조적 관찰은 type II cells의 세포막(plasma membrane) 옆에 위치한 크고 "비정형적인“(large “atypical”) 미토콘드리아(관형 크리스타(tubular cristae)를 가진 큰 미토콘드리아)이다. 이는 신경 지배 구심 섬유가 위치한 영역에 인접하며, 3.3.2절(61)에서 자세히 논의할 것이다.
Type III TRCs는
⇒ 형태적으로 type II TRCs와 유사하며,
⇒ 길쭉한 방추형 세포(also elongated, spindle-shaped cells)라는 점에서 닮았다.
⇒ 하지만 type I 및 type II TRCs와는 달리,
미뢰에 존재하는 구심성 신경 섬유(afferent nerve fibers)와
직접적인 시냅스 연결(direct synaptic connections)을 가지고 있으며,
⇒ 또한 type I 및 II TRCs와는 달리,
다수의 고밀도 핵(numerous dense-core),
분비형 소포(secretory-type vesicles)를 포함하고 있다 (50, 52, 62).
테이스트 지각에 대한 우리의 이해가 계속 발전함에 따라, TRCs의 서브타입들 내에도 서브타입들이 존재하기 때문에 형태학적 분류가 TRCs 서브타입들의 진정한 복잡성을 왜곡한다는 사실이 점점 더 명확해지고 있다. 따라서 TRCs에 번호를 매기지 않고 기능별로 지칭할 때가 되었을지도 모른다.
세 가지 타입의 TRCs는 모두 포유류의 미뢰에서 위치에 관계없이 발견된다. 그러나 type I TRCs는 마우스 (58)와 인간(59)의 FP 내 미뢰에서 드물게 발견된다.
CVP (Circumvallate papillae)의 미뢰에서는, type I TRCs는 전체 TRCs 수의 약 50%를 차지하고, type II와 type III cells는 각각 나머지 TRCs의 약 25%를 차지한다 (57).
인간의 혀에서는 모든 미뢰가 세 가지 유형의 TRCs를 포함하고 있기 때문에 테이스트의 국소적 선택성은 없다.
그러나 type II cells는 공통적인 제2 메신저 신호 전달 경로 (common second messenger signal transduction pathway)를 가지고 있지만, 마우스에서는 각 서브타입이 type II TRCs에 의해 감지되는 세 가지 맛 중 하나에 특이적이라는 증거가 있다 (63).
Type IV cells의 존재는 논란의 여지가 있다 (1, 51).
⇒ 원래 기저세포(basal cell)라고 불렸던 이 세포는
⇒ 아직 사이클링을 거치고 있을 수 있는 미성숙 세포로,
⇒ 미뢰간 공간(intergemmal space)에서 미뢰로 막 진입한 것으로 여겨지므로
⇒ 미뢰의 기저부에 위치한다 (64, 65). 이에 대해서는 5.4절에서 더 자세히 논의한다.
뮤어라인(murine, 쥣科의) 미뢰의 흥미로운 구조적 특징은 미뢰/혈액 장벽으로, 이는 개별 미뢰를 감싸고 주변 상피와 분리하는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans)으로 구성되어 있다 (66). 이는 맛 물질, 호르몬, 의약품이 전신적으로 또는 혀 상피에 직접 작용하여, 미뢰에 침투하는 방식과 미뢰가 면역 특혜 부위(immune privilege sites)로 기능하는 능력에 영향을 미치며, 두 가지 모두 아래에서 좀 더 자세히 설명한다. 이 장벽이나 또는 유사한 것이 인간의 미뢰 유두에 존재하는지는 확실하지 않다.
인간 미뢰의 구조를 연구할 때 주의해야 할 몇 가지 방법론적 문제가 있다.
⇒ 안전하게 생검할 수 있는 유일한 유두는 재생이 입증된 FP (Fungiform papillae)이다 (59);
⇒ CVP(Circumvallate papillae)는 재생이 입증되지 않았다;
⇒ 젊은 사람의 경우에도 FP에 박혀 있는 미뢰의 수는 1~3개에 불과하며 때로는 전혀 없다.
⇒ 미뢰는 육안으로는 볼 수 없으며,
⇒ 특정 미뢰가 위치한 부위를 확인하기 위해서는
헤마톡실린-에오신 염색(hematoxylin and eosin staining)을 통한
연속 절편 식별 (serial section identification)이 필요하다.
⇒ 따라서 인간 미뢰가 필요한 모든 연구는
관심 단백질 염색을 수행하기 전에 시간이 많이 소요되는 조직학적 작업이 필요하다 (59).
3. TONGUE FUNCTIONS: MECHANICAL AND SENSORY
3.1. Mastication, Speech, and Swallowing
혀는 운동 기관이자 감각 기관(motor and sensory organ)으로 기능한다: 운동 기관은 말하기, 저작, 연하를 위해 혀가 필요하고, 감각 기관은 화학 감각을 느끼고 운동 기능과 조화를 이루기 위해 혀가 필요하다.
구강 내 음식물의 이동과 저작에도 혀의 자유로운 움직임이 필요하다. 고형 음식물이 처음 구강 내로 들어오면, 오목하게 들어간 혀는 음식을 송곳니 뒤쪽으로 밀어내기 위해 뒤로 당긴다. 씹힌 음식물은 혀의 咽頭 표면을 통해 어금니로 이동하는 과정이 턱 운동 주기(jaw motion cycles) 동안 간헐적으로 발생한다. 씹는 동안 건강한 사람의 혀가 초음파 영상을 촬영한 결과, 혀가 음식물을 뒤집고, 침과 섞고, 부적절한 입자를 걸러내고, 덩어리(bolus) 형성을 돕는 것으로 나타났다 (67).
저작 능력은 분쇄된 시험 음식물의 음식물 입자의 평균 크기 분포로 측정된다 (68). 혀의 움직임이 양측 하악 小臼齒 부위의 혀 쪽으로 제한되면 분쇄 지수(comminution index)가 감소한다 (69). 분쇄된 음식은 삼키기에 적합한 크기의 응집성 덩어리(cohesive bolus)로 저작된다(triturated). 혀는 덩어리를 혀의 정중선으로 이동시키고 삼키기 위해 구인두(oropharynx)로 밀어낸다.
Genna와 동료들(70)은 초음파 영상의 quantitative kinematics를 사용하여 성인이 액체 덩어리를 삼킬 때 혀의 앞쪽이 구개로 이동하여 구강을 밀봉하고 덩어리를 둘러싼다는 것을 최근 입증했다. 그런 다음 혀의 눌린 뒤쪽 부분으로 보내지고, 혀는 앞쪽과 뒤쪽 부분에서 연동 운동(peristaltic-like movements)을 이용해 덩어리를 구인두(oropharynx) 쪽으로 들어 올린다 (70). 저작 및 연하 중 혀의 역학을 이해하는 것은 嚥下障碍(dysphagia) 치료에 중요하다.
마찬가지로, 초음파 영상은 발성 중 혀의 움직임을 모니터링하는 데 사용되었다 (71). 성인 인간 혀 근육의 핵심 기능은 발성을 위해 혀의 조음을 용이하게 하기 위해 모양을 바꾸는 것이다. 혀끝으로부터 粗蓋(rough palate) 또는 硬口蓋(hard palate)로 전달되는 기계 감각 피드백은 母音(vowels)과 齒(擦)音(sibilants)의 조음에 필수적이다 (72).
絲狀乳頭(filiform papillae, FP)와 硬口蓋(hard palate)에서 관찰되는 고도로 복잡한 신경 지배는 발성 중 혀의 정확한 위치를 용이하게 한다. 성인 인간 혀 근섬유의 절반이 느린 수축 근섬유(slow-twitch muscle fibers)라는 점은 주목할 만하며, 이는 비인간 영장류에서 관찰되는 근섬유의 두 배이며, 지금까지 연구된 포유류 중 가장 많은 수이다. 이는 인간 발성 중 혀의 운동 컨트롤에 중요하다 (30). 느린 긴장 근섬유(Slow tonic muscle fibers)는 단일 수축과 같은 골격근 섬유(skeletal muscle fibers)로 수축하지 않고, 미세하게 컨트롤 가능한 오래 계속되는 긴장 수축 (prolonged tonic contraction)을 보인다. 이를 통해 발성 조음에 기여하는 혀의 국소적인 형태 변화를 정밀하게 제어할 수 있다. 따라서 신장 수용체(stretch receptors) 또는 근방추(muscle spindles)는 가장 중요한 혀 근육 고유수용체(proprioceptors)이며, 비인간 영장류 혀보다 성인 인간의 혀 근육에 더 많이 존재한다 (30, 35).
3.2. Taste Sensation: How It Works
“따뜻한 액체가 부스러기와 섞여 입천장에 닿자마자 전율이 흘렀고, 나는 멈춰 섰다. 내게 일어나는 놀라운 일에 몰두한 채로.”
“작은 마들렌을 보기 전까지는 아무것도 떠오르지 않았다.”
(Proust, In 『 Search of Lost Time 지나간 시간을 찾아서』)
차에 담근 섬세한 마들렌을 맛본 프루스트의 화자는 어린 시절의 미각적 반응에 대한 기억을 떠올렸다.시각만으로는 지난 시절과 이모 레오니가 자신의 찻잔에 먼저 마들렌을 담가준 후 그에게 건네 준 단순한 행위에서 보여준 사랑을 떠올리기에 충분하지 않았다.이는 우리의 미각, 맛 물질에 대한 기억, 그리고 맛 물질을 접했을 때 발생하는 동조(entrainment) 사이의 형언할 수 없는 연결을 아름답게 보여준다: Proust에 의해서 구강-장-뇌-감정의 연결이 우리에게 제시된 것이다.
찰스 디킨스(Charles Dickens)가 『위대한 유산』에서 Miss Havisham의 썩어가는 웨딩 케이크를 묘사한 것도 떠올려 볼 수 있다. “뜨겁고 벌레가 들끓는 썩어가는 덩어리는 예비 신부의 썩어가는 영혼을 반영한다.” 이것은 음식(혹은 썩어가는 덩어리)과 미스 해비샴의 정신 상태 사이의 또 다른, 비록 불쾌하지만, 연결고리이다. 이제 아쉽지만 평범한 용어로 미각 전달의 생물학을 설명하겠다.
포유류의 생리 시스템은 칼로리를 섭취하고 기분을 좋게 하려는 욕구가 가장 중요하도록 발달했다.
일반적으로 D-glucose는 뇌세포가 선호하는 연료이므로, 인간은 이를 섭취하려는 강한 동기를 가지고 있다.
또한, 동물은 소금을 섭취하고 쓴맛이 나는 화합물을 피하도록 되어 있는데, 그 목적 중 하나는 신체에 해를 끼칠 수 있는 화학 물질의 섭취를 예방하는 것이다. 예를 들어, 모든 스트리크노스(Strychnos) 種에서 발견되지만, 특히 스트리크노스 눅스 보미타(Strychnos nux vomita)에 풍부한 스트리크닌은 쓴맛을 유발하는 치명적인 신경독소이다. 스트리크노스 눅스 보미타의 일반명은 아시아 구토 단추 나무(Asian vomit button tree)인데, 이 나무를 섭취하면 독을 토해낼 수 있기를 바라기 때문이다.
쓴맛 수용체는 실제로 위와 소장에 존재하며 이러한 자율신경 반응의 원인일 가능성이 높다 (73).
스트리크닌에 대한 사악한 의도를 숨기는 한 가지 방법은 맥주(영국인에게는 쓴맛이 나는 것)처럼 쓴맛이 날 것으로 예상되는 것과 섞거나, 적어도 아가사 크리스티 소설에서처럼 부유한 영국 노부인들이 수면제로 사용하는 브롬 가루에 섞는 것이었다 (74). 공정성을 위해 아가사 크리스티의 소설은 허구이며, 교양 있는 영국 귀족들은 결코 사악한 의도를 품은 적이 없다는 점을 지적해야 한다. 스트리크닌은 T2R10과 T2R46 쓴맛 수용체를 활성화한다. T2R46은 스트리크닌 0.1μM의 낮은 농도에서도 활성화되며(75), 키닌(quinine)과 같은 다른 모든 쓴맛 화합물은 한때 스트리크닌에 비한 쓴맛의 등급이 매겨졌었다.
맛 지각의 분자적 기초 연구는 비교적 신생 분야로, 특정 맛이 어떻게 지각되는지에 대한 몇 가지 잘못된 시작과 오해가 존재한다. 맛 신호가 현재 어떻게 전달되는지에 대한 결론의 기초가 되는 연구들을 심층적으로 이해하려면, 본 논문 전반에 인용된 원문과 서평을 참조하면 좋다. 본 논문에서는 최근 연구 성과와 현재 맛 지각의 주요 분자 메커니즘으로 이해되는 바를 간략하게 설명한다.
일반적으로 동물은 짠맛, 단맛, 감칠맛(우마미), 쓴맛, 신맛의 다섯 가지 주요 맛을 가지고 있지만, 최근에는 지방이 여섯 번째 맛인 올레오구스투스(oleogustus)로 추가되었다. 그러나 모든 동물이 다섯 가지 맛을 모두 느낄 수 있는 것은 아니다.
⇒ 자이언트 판다는 우마미를 느낄 수 없으며(76), 곰科 동물 중 유일하게 육식을 하지 않는 것으로 알려져 있다.
⇒ 집고양이와 야생 고양이 모두 단맛을 느낄 수 없다 (77).
⇒ 반면에, 특수한 꽃 꿀 섭취자인 벌새(hummingbird)의 경우,
감칠맛 수용체가 탄수화물을 감지하는 데 활용되었다 (78).
⇒ Cetaceans (고래목 동물들)(고래와 돌고래)는 미각 범위가 좁아
소금 맛만 감지하고 쓴맛도 제한적으로 감지하는 것으로 알려져 있다 (79).
⇒ 그러나 수생 화학 감각(aquatic chemosensation) 또한 아직 잘 이해되지 않았지만
포유류의 혀 감각만큼 복잡하거나 그보다 더 복잡한데, 문어의 화학 촉각 감각이 그 복잡성을 잘 보여주는 예이다 (80).
3.2.1. Salt.
“우리 껍데기가 접시 위에서 깨졌다. 내 혀는 강어귀(estuary)로 가득 찼고, 입천장은 별빛(starlight)으로 가득 찼다:
내가 짭짤한 플레이아데스 성단(Pleiades)의 맛을 보는 동안, 오리온(Orion)은 발을 물에 담갔다.”
(Seamus Heaney; 『Oysters』)
체내 염화나트륨(sodium chloride) 레벨 조절은 高-나트륨 혈증(hypernatremia)과 탈수(dehydration)를 예방하기 위해 엄격한 관리가 필요하다. 따라서 솔트의 지각은 거의 모든 동물계에 존재하는 기본적인 맛 감각이다. 그러나 솔트를 감지하는 메커니즘은 아마도 모든 맛 중 가장 잘 이해되지 않은 부분일 것이며, 일련의 논문에서이 복잡한 맛 감지 시스템이 마우스들에서 어떻게 작동하는지 설명하려고 시도했다 (81–84).
소금은 저농도(<100~150 mM)에서는 매력적이거나 식욕을 유발하고, 고농도에서는 혐오감을 유발하는 이중 반응(bimodal response )을 유발하는데, 여기에는 최소 두 가지 다른 분자 메커니즘이 관여하는 것으로 보인다.
Low-salt attractive taste는 나트륨 이온(Na+)에 특이적으로 나타나므로 “sodium taste (나트륨 맛)”이라고 한다.
이 맛은
⇒ 이뇨제(diuretic)인 아밀로라이드(amiloride)에 의해 억제되는데,
⇒ 이는 TRC 정단(apical side)에 위치한 α-subunit, β-subunit, γ-subunit로 구성된
epithelial sodium channel (ENaC)을 개입시키기 때문이다.
⇒ 이 채널은 아밀로라이드에 의해 차단된다.
⇒ 이러한 감수성(sensitivity)은 P2X2/P2X3 더블 녹아웃 마우스에서도 소실되는데,
이는 “나트륨 맛(sodium taste)”을 전달하기 위해서는
ATP가 필수적(또는 적어도 허용적)이어야 함을 시사한다 (85) (아래 3.3.1절에서 ATP 및 퓨린 수용체에 대한 논의 참조).
세포 내로 Na+가 유입되면
⇒ 활동전위(action potential)가 생성되어,
⇒ 칼슘 항상성 조절 채널 1과 3
(calcium homeostasis modulator channels 1 and 3, CALHM1/3)을 통해
⇒ voltage-activated ATP (전압-활성적 ATP)가 인접한
⇒ 구심성 미각 섬유(afferent taste fibers)로 방출된다 (83) (FIGURE 5A).
CALHM1과 그 동족체(homolog)인 CALHM3은
⇒ 이종-육합체화(hetero-hexamerize)되어
⇒ 15~18nm의 큰 구멍을 가진
비선택적 고속 활성화 전압 개폐 채널(nonselective fast-activating voltage-gated channel)인
CALHM1/3을 형성하며,
⇒ 이 채널은 ATP를 포함한 큰 분자를 투과한다 (86, 89, 90).
⇒ 따라서 CALHM1/3 채널은 ATP 분자의 유출(outrush)과 다양한 이온종의 유입(influx)을 수용한다.
이전에는 ENaC 발현이 type II 또는 type III cells의 마커들과 동시 발현되는 것으로 밝혀지지 않았기 때문에, type I cells가 sodium taste를 감지하는 세포라는 것이 기본 입장이었다 (81). 더욱이, sodium taste를 감지하는 미세포들은 FP (Fungiform papillae)에는 존재하고 마우스 CVP (Circumvallate papillae)에는 존재하지 않는 것으로 여겨지며(83, 91, 92), 이는 전형적인 미세포 서브타입들의 전형적인 특성이나 마커로 정의되지 않는다.
또한, Nomura와 그의 동료들(83)은 type I TRC marker인 NTPDase2가 ENaC 및 CALHM1/3와 공동 발현된다는 증거를 찾지 못했으며, 이로 인해 sodium taste를 감지하는 세포가 별도의 세포 서브타입 (ATP 전달이 필요하므로 기본적으로 type II TRC subtype으로 보임)을 나타낼 것이라고 추측했다. 한 걸음 더 나아가, 그들은 ENaC를 포함하는 세포에서만 CALHM1/3을 무력화시켰고, KCl, NH4Cl 및 기타 맛 물질들에 대한 반응은 그대로 유지하면서, NaCl에 대한 鼓索神經 (chorda tympani)의 반응은 나타나지 않음을 발견했다. 그들은 또한 CVP에서 ENaC와 CALHM1/3를 모두 포함하는 몇몇 세포(~4%)를 발견했고, FP의 TRC의 약 1/3은 둘 다 포함하고 있었다 (83).
저염 농도에 대한 지각은 인간에서도 작용하지만, 시그널링 분자와 반응 경로는 마우스의 경우에서 보다 훨씬 덜 명확하다.
인간의 경우, sodium taste는 아밀로라이드-민감적일 수 있다는 것이 분명하게 나타나지는 않았다. 그러나 이는 다른 이온 채널과 수송체들의 교차 활성화에 의해 혼동될 수도 있다. ENaC 요소들은 미뢰의 정단부가 아닌 기저외측부 (basolateral side)에서 발현되는데, 이는 Na+ entry의 하류 채널 역할을 시사한다 (93).
高-鹽味 (high-salt taste)는
⇒ 마우스들에서는 덜 특이적이다.
⇒ 고-염미는 다양한 염(예: 염화나트륨 및 염화칼륨)을 포함하며,
염화물 음이온(negative chloride ion)을 필요로 할 수 있다 (84).
⇒ 아밀로라이드에 민감하지 않으며,
⇒ type II (쓴맛 감지) 및 III형(신맛 감지) TRC에 의해 매개된다.
⇒ 염분 감지 분자와 이 경로의 중간 단계는 알려져 있지 않지만,
쓴맛 감지 세포 또는 신맛 감지 세포의 경우 각각 신경전달물질인 ATP 또는 5-HT(또는 둘 다)의 방출을 촉진한다.
⇒ 또한 혀 상피세포에서 고염미 감지는
미뢰에만 국한되지 않을 가능성이 높다는 점에 유의해야 한다.
⇒ 구강 점막(oral mucosa)의 유리 삼차신경 말단(free trigeminal nerve endings)에 있는
TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) 수용체가 고염 농도에 의해 활성화될 수 있기 때문이다 (94).
⇒ 지금으로서는, 특히 인간의 경우, 짠맛에 대한 패러다임을 확립하기 위해 더욱 포괄적인 증거가 필요하며,
특히 소금 섭취가 주요 요인인 혈압 조절과 관련하여 더욱 필요하다.
| ▣ FIGURE 5. (A) Signal transduction mechanism for sodium taste perception (나트륨 맛 지각의 신호전달 메커니즘). 저-나트륨 감지 세포는 아밀로라이드 민감성 상피 나트륨 채널 (amiloride-sensitive epithelial sodium channel, ENaC)을 통한 Na+ 유입에 의해 탈분극된다. 전압 개폐성 나트륨 채널(voltage-gated sodium channel, VGNaC)을 통한 Na+의 추가 유입은 활동전위(action potential)를 생성하여 궁극적으로 세포 내 칼슘(Ca2+: 86,100)의 관여 없이 CALHM1/3을 통한 ATP 방출로 이어진다. (B) Mechanistic overview of signal transduction in sweet, bitter, and umami taste perception. (단맛, 쓴맛, 그리고 우마미 지각에서의 신호전달에 대한 기계적 개요) 맛 물질은 세포 표면 G protein-coupled receptors (GPCR)에 결합하여 phospholipase Cβ2(PLCβ2)와 inositol 1,4,5-triphosphate (IP3)을 통해 신호 전달 연쇄 반응을 개시한다. 이 신호전달 연쇄 반응은 IP3 receptor type 3 (IP3R3)을 활성화시켜 소포체(endoplasmic reticulum, ER)에서 Ca2+를 이동시켜 세포 내 Ca2+ 농도를 증가시킨다. 세포 내 칼슘 농도의 급증은 transient receptor potential cation channel subfamily M member 5 (TRPM5) 채널 (일과성 수용체 전위 양이온 채널 아과 M 멤버 5 채널)을 활성화시켜 세포막을 탈분극시키고 voltage-gated Na+ channels (VGNa+C)을 통해 활동전위를 생성한다. 이러한 막 전위(membrane potential) 변화와 세포 내 Ca2+ 농도 증가는 CALHM1/3s를 통해 채널 시냅스로 ATP 방출을 유발한다. 이는 미각 뉴런을 자극하여 미세포로부터 구심성 신경으로 신호 전달을 완료한다 (86–88). |
3.2.2. Sweet, umami, and bitter.
“돼지고기 등심과 닭다리, 그리고 잘게 썬 갈비살, 노릇하게 구워진 폭챱,
그리고 신선한 통통하게 다진 돼지고기(저는 항상 그 맛이 그리워요).
아이리쉬 스튜, 삶은 콘드 비프, 핫도그는 수십 가지나 되고,
훈제 고기를 위해 자리를 비워 두는 곳이라면 어디든 좋아요.”
(Maya Angelou; 『The Health-Food Diner』)
일반적으로 맛-특이적 G protein-coupled receptors (GPCR)인 T1R 계열의 세 가지 수용체, 즉
T1R1, T1R2, T1R3는
⇒ 이종이량체 단맛 수용체(포도당, 과당, 인공 감미료; T1R2+T1R3)와
⇒ 감칠맛 수용체(T1R1 + T1R3; 육수, 버섯, 아미노산, 특히 L- L-glutamate)로 함께 기능한다:
마야 앤젤루가 갈망하는 음식에는 모두 글루탐산염이 함유되어 있다.
쓴맛 물질
⇒ (strychnine, quinine, absinth (압생트), caffeine, denatonium benzoate,
phenylthiocarbamide (PTC), 6-propyl-2-thiouracil (PROP) 등과 같은 것들)은
⇒ 인간에서 약 ~33개의 멤버들로 구성된, 관련 없는 GPCR 패밀리인 T2Rs에 의해 감지된다 (95).
위에서 언급했듯이, 현재의 증거는
각 맛(쓴맛, 단맛, 또는 감칠맛)이 해당 맛에 대한 수용체만을 발현하는 type II subtype에 의해 인식된다는 것을 보여준다 (63) [단, 단맛과 감칠맛에 대해서는 때때로 의문이 제기되기도 한다 (96).]
반면 많은 T2Rs는 type II cells의 동일한 하위 집단에서 공동 발현된다 (97). 쓴맛 물질에 대한 수용체의 전기적 반응을 조사한 스터디들은 수용체가 광범위하게 또는 특이적으로 조절될 수 있음을 시사한다 (98).
T1Rs과 T2Rs은
⇒ 동일한 분자적 경로로 수렴하여 신호를 전달한다 (FIGURE 5B).
⇒ 두 수용체 모두
테이스트-특이적 Gα protein gustducin (Gαgust), Gβ3, Gγ13, Gα14, Gαi와 결합한다 (63, 99–101).
⇒ Gβγ 복합체는
맛 물질이 수용체에 결합하면
맛 수용체에서 분리되어 phospholipase Cβ2(PLCβ2)를 활성화시켜
phosphatidylinositol 4,5-biphosphate를
→ inositol 1,4,5-triphosphate (IP3)과
→ diacyglycerol로 가수분해한다.
⇒ IP3는
소포체 막(the endoplasmic reticulum membrane)의 IP3R3 channel을 열어
세포질 칼슘 레벨을 증가시키고
칼슘 반응성 나트륨 채널(the calcium-responsive sodium channel)
transient receptor potential M5 (TRPM5)와 TRPM4를 활성화시켜 (99)
세포의 탈분극을 유도하고 활동전위를 생성한다 (86, 88).
⇒ Gαgust는
phosphodiesterase 1A (PDE1A)를 활성화시켜
CALHM1/3의 활성화를 촉진하고,
CALHM1/3은 세포의 탈분극과 ATP 방출을 모두 촉진하는
더 길게 작용하는, 조절 역할(longer acting, modulatory role)을 하는 것으로 생각된다 (90).
⇒ 방출되는 ATP의 양은 type II TRC에서 생성되는 활동전위의 수에 정비례한다.
⇒ 방출된 ATP는
type I TRC의 세포막에 있는 NTPDase2에 의해
→ ADP와
→ AMP로 분해된다 (3.3.2절 참조).
우마미 수용체는
⇒ 주로 육류에 함유된 아미노산 글루탐산염(amino acid glutamate)과
식품 첨가물인 글루탐산나트륨 (monosodium glutamate, MSG)을 감지한다.
⇒ Gαgust를 이용하는 기전을 통해 작용하며,
⇒ 관련 G protein인 막대 모양 α-트랜스듀신(rod α-transducin)을 통한 이차 경로도 있다 (102).
⇒ T1R1 + T1R3 더블 녹아웃 마우스는
최고 용량(0.6 μM)의 L-glutamate를 투여했을 때를 제외하고는
우마미 맛에 대한 선호도가 나타나지 않았다 (103).
⇒ 최고 용량에서 L-glutamate는
미뢰에 존재하는 mGluR1과 mGluR4, 또는 T1Rs와 mGluRs의 수용체 콤플렉스를
활성화시킬 가능성이 있다 (103, 104).
⇒ Maya Angelou의 詩는 채식주의자들을 교묘하게 비웃으면서도 감칠맛 나는 음식에 푹 빠지는 즐거움을 칭송한다.
단맛은
⇒ 위에서 설명한 GPCR-의존적 기전 외에도,
⇒ T1Rs와는 독립적으로 마우스와 인간 모두에서
⇒ 나트륨-포도당 공동수송체 sodium-glucose cotransporter I (sGLT1)에 의해
전달될 가능성이 높다 (105, 106).
⇒ T1R2s는 당과 비영양성 감미료 모두에 대한 미각 반응을 매개하는 반면,
sGLT1은 포도당에 대해서만 미각 반응을 나타낼 가능성이 매우 높다 (107).
T1R null mouse에서 단당류(monosaccharides)에 대한 잔류 신경 반응을 보여주는 최근 실험(108)이
이를 시사하지만, 이 경로가 작동하는 정확한 기전은 아직 연구 대상이다 (109).
그러나 이 경우 ATP 방출 자체가 포도당에 대한 잔류 반응을 담당하는 신경전달물질이 아닐 수도 있다.
Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)이
⇒ 음식 섭취에 반응하여 소장(small bowel)의 enteroendocrine L cells (장내분비 L 세포)에서 분비된다.
⇒ 생리학에서는 일반적으로 위 비우기 (gastric emptying)를 늦춰 단기적인 음식 섭취를 억제하고,
섭취 행동에 대한 중추신경계의 효과를 약화시키며,
랑게르한스 섬에서 포도당 매개 인슐린 방출을 강화하는 것으로 설명한다
(비-미각 관련 GLP-1 생리학에 대한 리뷰는 참고문헌 1, 85, 110 참조).
프로콘버타제 proconvertase 1/3 (PC1/3) 효소는
⇒ 프로글루카곤(proglucagon)의 번역 후 처리 과정(posttranslational processing)을 통해
GLP-1을 생성하는 데 필수적이다.
⇒ 우리는 type II 및 type III cells의 일부에서 GLP-1과 PC1/3을 검출했으며(111),
마우스 CVP의 미뢰내 신경 섬유(intragemmal nerve fibers)에서
GLP-1의 특이적 수용체(GLP-1R)가 발현됨을 확인했다 (112).
⇒ TRCs에서 GLP-1 release는 단맛과 지질 의존성을 선택적으로 나타내며,
단맛에 대한 미각적 끌림을 증가시킨다는 것을 발견했다 (112).
TRCs와 유사하게, L cells는
⇒ 小腸에서 glucose-mediated GLP-1 secretion에 필요한 sGLT1을 함유하고 있다 (FIGURE 6)(113).
⇒ 우리는 GLP-1이 미뢰 세포에서 미각 신경(gustatory nerves)으로 신호를 전달하는 후보이며,
T1R null mouse에 남아 있는 잔류 단맛 감지의 원인이라고 생각한다
(단맛, 쓴맛, 우마미 감지에 대한 다른 호르몬의 영향은 TABLE 1 참조).
| ▣ FIGURE 6. 다양한 프로콘버타제(proconvertases)에 의한 조직 특이적 프로글루카곤 처리(proglucagon processing)는 장, 뇌, 췌장, 혀에서 다양한 성숙 펩타이드를 생성한다. 프로글루카곤 유전자는 6개의 엑손(exons)으로 구성되어 있으며, 전사 및 번역 과정을 거쳐 signal peptide (SP)를 포함하는 전단백질 (preproprotein)로 변환된다. 이 시그널 펩타이드가 절단되면 장, 뇌, 췌장, 혀에서 발견되는 158 amino acid precursor protein인 프로글루카곤(proglucagon)이 방출된다. 다양한 프로콘버타제에 의한 번역 후 처리는 여러 펩타이드를 생성한다. 回腸(ileum)과 結腸(colon)의 장내분비 L 세포(enteroendocrine L cells), 그리고 뇌간 고립로(tractus solitarius) 핵의 글루카곤-유사 펩타이드-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)-생성(PPG) 뉴런에서 프로글루카곤은 글리센틴(glicentin), 옥신토모듈린(oxyntomodulin), GLP-1, GLP-2, 그리고 intervening peptide-2 (IP-2)로 분해된다. Type II 및 type III 테이스트 수용체 세포, 그리고 PC 1/3과 PC 2가 모두 발현되는 췌장 섬(pancreatic islets)의 α-cells에서 프로글루카곤은 glicentin-related pancreatic polypeptide (GRPP), glucagon, intervening peptide-1 (IP-1), major proglucagon fragment (MPGF), GLP-1, GLP-2, 그리고 IP-2로 분해된다. GLP-1과 glucagon은 단맛을 증강시키는 물질이며 type II cells에서 생성된다 (85, 111). |
최근 한 논문에서는 마우스에서 IP3R3 결손으로 type II cells가 전기적으로 비활성화되었을 때, 쓴맛, 단맛, 우마미에 반응할 수 있는 광범위한 반응을 보이는 type III cells (BR type III cells) 하위 집단을 설명한다 (129). 이들 BR type III cells는 다섯 가지 자극 모두에 반응하지 않았지만, type II cells와 달리 단맛, 쓴맛, 감칠맛 중 하나에만 반응하는 세포는 매우 적었다 (각각 5.5%, 7%, 5.5%). 세포의 39%는 두 가지 자극에 반응했고, 43%는 세 가지 자극 모두에 반응했다.
저자들은 PLCβ3(제3형 세포 하위 집단에서만 발견되고 제1형이나 제2형 세포에서는 발견되지 않는 PLCβ의 동형체(isoform))와 IP3R1이 type III cells에서 이 신호를 전달할 수 있다는 증거를 제시한다.
3.2.3. Sour.
“단맛이 나는 것은 소화 과정에서 신맛이 난다.”
(Shakespeare; 『Richard II』)
신맛은
⇒ 젖산(lactic acid), 구연산(citric acid), 사과산 (malic acid), 아세트산(acetic acid)을 포함한
유기산 (organic acids)과, 그리고
⇒ 염산(hydrochloric acid), 질산(nitric acid), 황산(sulfuric acid)과 같은
무기산(inorganic acids)의
⇒ 수소 이온(hydrogen ions) (protons 양성자)에 의해 유발된다.
일과성 전위 양이온 채널(transient potential cation channel)인
polycystic kidney disease 2-like 1 (PKD2L1, 다낭성 신장 질환 2형-유사 1)이
이전에 type III cells에 특이적인 마커로 밝혀졌으며 (130), 신맛 감지에 필요한 것으로 알려져 있다 (23, 131).
따라서 이는 말초 신맛 감지를 위한 주요 유전자좌로서 유망한 후보로 여겨졌다 (131).
그러나 PKD2L1의 절대적인 필요성에 대한 증거는 PKD2L1 null mice에서 type III cells의 신맛 자극에 대한 반응 감소가 미미했기 때문에 압도적으로 설득력이 없었다 (132, 133).
Liman과 동료들은 최근
⇒ type III cells의 정단부에 위치한
고도로 선택적인 양성자 채널인
proton channel otopetrin 1 (OTOP1, 양성자 채널 오토페트린 1)이
酸에 대한 세포 반응에 필수적임을 보여주었다 (134, 135) (FIGURE 7).
| ▣ FIGURE 7. Mechanism of transduction of sour taste. (신맛의 전달 메커니즘) OTOP1이 신맛 수용체로 인식되며, 酸으로부터의 H+ 이온(양성자)을 세포질로 전달한다. 양이온의 유입은 막전위(membrane potential)의 방향을 바꾸고, 세포 내 pH 변화는 KIR2.1 K+ 채널을 차단하여 막전위를 더욱 탈분극시킨다. 충분한 탈분극(depolarization)이 일어나면, voltage-gated Na+ 채널이 열리고 일련의 활동전위가 발생하여 전압 개폐성 칼슘 채널이 열리고 신경전달물질인 5-HT가 방출된다. 시냅스에서 방출된 5-HT는 흥분성(excitatory) 5-HT3 수용체(R)를 통해 구심성 신경 섬유(afferent nerve fibers)를 활성화한다. |
결과적으로 세포 내 산성화(intracellular acidification)는
⇒ 세포를 탈분극시키고,
⇒ 내향 정류 K+ 채널(inwardly rectifying K+ channels) (Kir2.1)을 차단하여
⇒ 탈분극을 증폭시킨다(137).
⇒ 이러한 탈분극은
전압 의존성 나트륨 이온 채널(voltage-gated sodium ion channels, SCN2A)을 활성화시켜
활동전위를 발생시키고,
⇒ 이는 전압 의존성 칼슘 채널(voltage-gated calcium channels)을 활성화시켜
세포 내 칼슘을 증가시키고,
⇒ 최종적으로 5-HT를 함유하는 시냅스 소포(synaptic vesicles)를 방출한다.
앞서 언급했듯이(2.4절), type III cells는
⇒ 일반적인 시냅스를 가지고 있으며,
⇒ 시냅스 소포(synaptic vesicles)는 시냅스전 막(presynaptic membrane)에 인접하여 군집을 이루며,
⇒ 이 막은 시냅스후 신경돌기(postsynaptic nerve process)와 맞닿아 있다 (57, 138, 139).
Type III TRCs에서 가장 잘 알려진 신경전달물질은
⇒ 소포 유래(vesicular-derived) 5-HT이다.
⇒ 5-HT는 합성되어 소포(vesicles)에 저장되고,
자극 시 type III TRCs에 의해 분비되며,
⇒ 미뢰 내 5-HT3 receptors를 발현하는 미각 신경 섬유(gustatory nerve fibers)는
type III cells와 우선적인 연결성을 보인다 (140).
현재 type III cells는 두 가지 기전을 통해 신맛을 전달하는 것으로 알려져 있다 :
1) ATP 활성화에 따른 세포 내 칼슘 저장량의 이동
(mobilization of intracellular calcium stores consequent to ATP activation), 그리고
2) 신맛 물질 감지에 의해 시작되는 전압-의존성 칼슘 채널을 통한 칼슘 유입
(a calcium influx through voltage-gated calcium channels initiated
by the detection of sour tastants)이다.
주목할 점은 파상풍 독소(tetanus toxin)가 PKD2L1과 함께 나란히 발현되는 마우스는 type III cells를 가지고 있지 않지만, 신맛에 대한 혐오감은 둔화되었지만 여전히 나타난다 (141). 이는 type III cells가 실제로 신맛의 혐오 효과를 매개하지 않거나, 적어도 신맛 감각을 결정하는 유일한 요인은 아닐 수 있음을 시사한다. 한 가지 가능성은 산에 대한 혐오감이 구강(oral cavity)과 후두(larynx)를 신경 지배하는 acid-sensitive nociceptive afferents (酸-민감성 통각수용 구심성 신경)(CN V의 mandibular branch (下顎 分枝))에 의해 매개된다는 것이다 (131, 136).
이 효과에 대한 후보 수용체가 제안되었지만, 아직 확립된 것은 없다 (142).
신맛에 대한 지각과 역류된 胃酸에 대한 혐오라는 이러한 생리적 반응의 기본적인 특성을 고려할 때, 구강에서 산에 대한 혐오감을 유발하는 여러 기전이 있을 가능성이 높다 (131, 136). 관련 관찰에서 type III cells의 양성자 감지 장비 (proton detection machinery)는 탄산 음료에 용해된 이산화탄소(CO2)를 감지할 수 있으며 이때 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase)가 CO2의 수화(hydration)를 촉매하여 중탄산염(bicarbonate)과 자유 양성자(free protons)를 형성한다 (143).
3.2.4. Fat (oleogustus).
지방 감지(Fat detection)는 위에서 설명한 다섯 가지 전형적인 테이스트 메커니즘들을 통하지 않는다.
지방과 지방의 리간드 성분(ligand component(s))을 감지하는 정확한 수용체는 화학감각 연구계에서 여전히 많은 논쟁의 대상이다 (144–146).
추정 후보 수용체는 CD36과 GPR120 (FFAR4)이며, 둘 다 인간 FP (Fungiform papillae)에서 발현된다 (147).
합성 작용제와 리놀레산(linoleic acid, LA)을 사용하여 분리 배양된 TRCs에서 GPR120을 활성화하면 세포 내 칼슘이 증가하고 배양 배지(culture medium)로 GLP-1이 방출된다 (148).
또한, Yasumatsu와 동료들(149)은 최근 GPR120에서 F-type 섬유를 따라 마우스의 CN VII 鼓索神經 분지 (chorda tympani branch)로 지방 신호가 전달된다는 전기생리학적 증거를 제시했다.
3.3. Overview of Neurotransmitters in TRCs
일반적으로, 고전적인 신경전달은
⇒ 시냅스 소포(synaptic vesicles)에 저장되었다가
⇒ 칼슘에 의해 활성화되는 세포외 분비(吐細胞 작용)(calcium-activated exocytosis)에 의해
⇒ 시냅스 간극(synaptic cleft)으로 방출되는 화학적 신경전달물질을 통해 발생한다.
위에서 설명한 바와 같이, 이는 type III cells에서
⇒ 구심성 뉴런(afferent neurons)으로 양성자(신맛) 미각 정보를 전달하는 주요 메커니즘이다 (150).
TRCs는 또한 비소포성 전달물질(nonvesicular transmitters)도 사용한다.
3.3.1. 5-HT.
- 5-HT는 TRCs에서 확인된 최초의 신경전달물질(neurotransmitter)이었다.
- 5-HT는
전형적인 시냅스 小胞(synaptic vesicles)에 저장되며,
위에서 설명한 바와 같이, 신맛 자극물들에 반응하는 것과 같이
탈분극 의존성(depolarization-dependent) 및 칼슘 의존성(calcium-dependent) 방식으로
type III TRCs에서 직접 방출된다. - Type III TRCs는
구심성 신경 섬유(afferent nerve fibers)와 전통적인 시냅스를 형성하는 유일한 TRCs이며,
해당 시냅스에 5-HT를 저장한다 (138, 151). - 5-HT는 또한
type III cells의 P2Y4 수용체를 활성화하는
단맛, 감칠맛, 쓴맛을 내는 맛 물질들에 의해 type II TRCs로부터 방출되는 ATP에 반응하여
간접적으로 분비된다. - 이는 ATP가 5-HT 방출을 유도하는 장의 장내 크롬친화세포(enterochromaffin cells)와 유사하다 (152).
- 시냅스에서 방출된 5-HT는
흥분성 리간드-개폐성 5-HT3 수용체(excitatory, ligand-gated 5-HT3 receptors)를 통해
구심성 신경 섬유(afferent nerve fibers)를 활성화한다 (153). - 우리는 脈絡膜網 상피세포(choroid plexus epithelial cells)에서
인슐린 분비가 포도당이나 포도당 대사(랑게르한스섬의 β-cells에서처럼)에 의해 조절되는 것이 아니라
5-HT에 의해 조절된다는 것을 발견했다 (154). - 따라서 5-HT는
신경전달물질로 작용할 뿐만 아니라,
미뢰들의 味蕾間 공간(intergemmal spaces)에 존재할 경우
type II TRCs에서 인슐린 합성과 분비를 조절하는 것으로 보인다 (6.2절 참조).
Type 2 cells에도 5-HT 수용체가 존재하기 때문이다 (155). 그러나 이는 아직 밝혀지지 않았다.
3.3.2. ATP.
- 우리는 근육 수축과 같은 과정을 구동하는 에너지를 제공하는 ATP에 대해 잘 알고 있지만,
ATP는 대사 과정에서 소모되는 것과는 다른 신호 전달 분자이기도 하다. - ATP는
⇒ 퓨린(purine)이므로,
⇒ 신호 분자로 ATP를 필요로 하는 신호 전달(signal transduction)을 퓨린성(purinergic)이라고 한다. - ATP는
⇒ GPCR-coupled P2Y receptors와
⇒ 리간드-개폐 P2X 수용체/이온 채널(ligand-gated P2X receptors/ion channels)을 통해
신호를 전달한다. - ATP가 이러한 수용체를 활성화하는 방식에는 세 가지가 있다.
- 첫째, ATP는
⇒ 중추신경계(CNS), 말초신경계(peripheral nervous system) 및 장신경계(enteric nervous system)에서
조절되는 신경전달물질이다 (156). - 둘째, ATP 방출은 조절되지 않는다.
⇒ 손상된 조직으로부터 방출되어
⇒ 신경 말단의 sensory P2X receptors를 활성화하고,
⇒ 통각 및 통증 신호가 CNS로 전달된다 (157). - 마지막으로,
⇒ 비신경 세포(nonneuronal cells)로부터의 조절되는 ATP 방출은
⇒ 감각 신경 말단을 활성화시켜 감각 자극을 전달한다.
⇒ 후자의 메커니즘의 한 예는 경동맥소체(carotid bodies)에서 발견되는데,
경동맥소체에서는 ACh와 ATP가 絲毬細胞 (glomus cells)로부터 공동 분비되어
low blood Po2 (저혈당)(저산소, hypoxic) 신호를 전달한다 (158).
⇒ 또 다른 예는 type II TRCs로부터의 조절되는 ATP 방출이다.
⇒ 그러나 type II cells가 시냅스 소포(synaptic vesicles) 또는
시냅스 소체 관련 단백질 25 (synaptosomal-associated protein 25, SNAP25)를 함유하고 있다는 증거는 없다.
⇒ SNAP25는
시냅스 소포와 세포막의 칼슘-매개 결합(calcium-mediated merger)에 필요한 핵심 단백질로,
뉴런과 type III TRCs에서 흔히 볼 수 있다. - Type II cells가 맛 물질 신호의 신경전달에 영향을 미치는 방식은 매우 흥미롭다.
- 이 세포들은,
⇒ T1Rs 및 T2Rs의 sweet-, bitter-, 또는 umami-type ligand activation에 대한 요구가 있을 때
⇒ ATP를 생성하여 이를 조절하는 것으로 보인다. - 위에서 언급한 바와 같이, 설치류의 type II TRCs는
⇒ 구심성 신경섬유(afferent fibers)의
퓨린 수용체(purinergic receptors) (P2X2/P2X3)가 병치되는 세포 영역에서
세포막 근처에 위치한 CALHM1/3과 미토콘드리아 “시냅스”를 형성한다 (FIGURE 5B 참조)(61).
⇒ P2X2/P2X3 더블 녹아웃 마우스는
CNs VII 및 IX의 鼓索神經(chorda tympani) 분지에서 전기생리학적 반응을 통해 모니터링한 결과,
다섯 가지 맛 특질 모두에 반응하지 않는 것으로 나타났다 (159).
따라서 type III TRC의 전조(prevue)인 신맛 감지에는
퓨린 신호전달(purinergic signaling)이 필수적일 것이다 (160). - 앞서 언급했듯이(3.2.3절 참조), type III TRCs는
⇒ 구심성 신경섬유(afferent fibers)와 통상적인 시냅스를 형성하고,
⇒ 소포에 저장된 5-HT를 방출하여 섬유의 5-HT3 receptors를 활성화한다 (153)(FIGURE 7). - 그러나 type III cells는
⇒ 세로토닌성 소포(serotonergic vesicles)로 ATP를 운반하여
⇒ 공동 방출하는 데 필요한 것으로 보이는
ATP vesicular nucleotide transporter (VNUT, ATP 소포 뉴클레오타이드 수송체)를 가지고 있지 않다 (160). - 이러한 의문을 더욱 증폭시키는 것은, 최근 또 다른 연구에서
⇒ 전사 인자(transcription factor) Pou2f3가 결핍된 마우스는 type II cells가 없지만
신맛 자극에 정상적인 반응을 보이기 때문에
type II cells가 신맛 전달에 필요한 ATP의 공급원이 아니라는 것이 밝혀졌다 (161). - 따라서 type II cells가 신맛 전달에 필요한 ATP의 공급원이 아니라면, 그 ATP는 어디에서 나오는 것일까?
분명히 이는 아직 풀리지 않은 수수께끼로 포장된 미스터리이다.
⇒ 아마도 소량의 ATP가 실제로 분비 소포에 5-HT와 함께 포장되어 있을 수 있으며,
⇒ 지금까지의 방법론은 그 방출을 감지할 만큼 민감하지 않을 수 있다.
⇒ 또한, Pou2f3 유전자가 결핍된 마우스의 경우, 미뢰에 일반보다 더 많은 type III cells가 존재하며,
아마도 이러한 세포에서 보상 기전으로 ATP가 생성될 수도 있다. - Type I TRCs는
⇒ 테이스트 지각 메커니즘에 매우 중요한 역할을 한다 :
⇒ 바로 세포 표면에 위치한 NTPDase2를 통한 세포외 ATP와 ADP의 가수분해이다 (162, 163).
⇒ 이 효소가 결핍된 마우스는
P2X 더블 녹아웃 마우스와 유사하게 다섯 가지 테이스트 자극 모두에 대한 전기생리학적 반응이 감소했다.
⇒ 이는 구심성 뉴런에 존재하는 과도한 세포외 ATP가 퓨린 수용체를 하향 조절하는데 기인한다.
이는 “off” 신호, 즉 ATP가 ADP로 가수분해되지 않기 때문이다 (163). - SARS-CoV-2 감염의 흥미로운 특징 중 하나는 PLCβ2를 포함하는 type II TRCs를 특이적으로 감염시킨다는 것이다. 이는 그 바이러스의 스파이크 단백질(spike protein) 수용체인 ACE2를 포함하고 있기 때문이다 (11.2절 참조). 결과적으로 미각이 상실되거나 왜곡된다.
- TRC가 손상되면, 다량의 ATP가 조절되지 않은 상태로 방출되어 구심성 신경 섬유의 퓨린성 수용체가 탈감작될 가능성이 높다. 여기에 더하여, 국소 감염으로 인해 type I TRCs가 손상되면 NTPDase2 활성도 저하된다. 이로 인해 새로운 TRC 및/또는 새로운 구심성 섬유가 미뢰에 도달할 때까지 전기생리학적 반응이 감소하거나, 무질서하거나, 심지어는 나타나지 않을 수 있다. 또한 통각 및 통증 신호를 전달할 수도 있다 (102).
- 더욱이, ATP는
⇒ 인접한 type II cells의 P2X 수용체를 활성화시켜 자체 방출을 증폭시키고 (164),
⇒ 측분비(paracrine) 방식으로 type III cells로부터의 5-HT 분비를 자극한다. - 더욱이, Rodriguez et al. (165)는
⇒ type I cells가 ATP에 반응하여 세포 내 칼슘이 증가하지만 5-HT는 증가하지 않는다는 것을 보여주었다.
⇒ 이는 type II cells로부터 방출된 tastant-triggered ATP에 2차적으로 반응하는 P2Y 수용체를 통해 나타난다.
3.3.3. GABA.
- 억제성 신경전달물질인 GABA는
⇒ acid (sour) 자극에 의해 type III cells에서 합성, 저장 및 방출된다 (166). - Type II TRCs는
⇒ GABAA 및 GABAB 수용체들을 발현하며,
⇒ 국소적으로 방출된 GABA에 의해 활성화될 경우
⇒ ATP 방출을 억제하는 것으로 보인다. - GABA는
⇒ β-cells에서도 합성되어 시냅스-유사 미세소포(microvesicles)에 저장되지만,
⇒ 인슐린처럼 크고 조밀한 소포에는 저장되지 않는다.
⇒ 따라서 이러한 분할은 인슐린과 GABA 방출의 차등 조절을 가능하게 한다. - 쥐와 인간 β-cells에 의한 GABA 방출은
⇒ 세포의 대사 상태에 따라 달라지는 순 GABA 생성량을 반영하는 것으로 나타났는데,
⇒ 이는 이용 가능한 글루타민(glutamine)과 포도당(glucose)의 양에 의해 조절되기 때문이다.
⇒ 포도당은 글루타민에 의해 유도되는 GABA 형성을 억제하고,
이를 미토콘드리아 대사로 이동시켜 방출을 억제한다 (167). - 더욱이, GABA는
⇒ 췌도(islets) 내에서 GABAA 수용체를 통해 세포막을 과분극시켜
⇒ α-cells로부터의 글루카곤 분비를 억제하는 역할을 할 수 있다 (168). - β-cells 연구에 따르면, TRCs 내 GABA는
⇒ type I 및 III TRCs의 에너지원일 가능성이 있으며,
특히 맛 물질에 반응하는 활성 상태에 있을 때 더욱 그렇다. - Type II cells에도
⇒ 프로글루카곤-유래 펩타이드(proglucagon-derived peptides)가 포함되어 있으므로,
GABA에 의해 분비가 같은 방식으로 조절될 가능성이 있다. - 또한, 감각 구심성 뉴런과 그 말초 미뢰-지배 돌기는
⇒ ATP-매개 퓨린성 신호전달에 필요한 P2X 수용체 뿐만 아니라
⇒ GABAA 수용체(150)를 발현한다.
⇒ 그러나 GABA는 시험관 내에서 미각 신경절 뉴런(gustatory ganglion neurons)의 활성화를 억제하지만,
생체 내에서도 GABA가 그러한 작용을 하는지는 알려져 있지 않다. - GABA는 type III TRCs에서 합성될 뿐만 아니라 type I cells에서도 합성된다 (132).
- 그러나 GABA 방출을 위한 막 신호(membranal signal)가 있는지 여부는 알려져 있지 않다;
⇒ P2Y 수용체를 통한 ATP 자극으로 type I TRCs에서 세포 내 칼슘 증가가 발생하지만,
이것이 GABA 방출로 이어지는지는 아직 밝혀지지 않았다. - 더 나아가, type I cells에 존재하는 GABA가
⇒ 소포성(vesicular)인지 非-小胞性인지는 알려져 있지 않다 (165).
⇒ CNS에서, GABA는 피질 중간 뉴런(cortical interneurons)의 소포(vesicles)에 그리고
5-HT2C 수용체를 가진 등쪽 솔기핵(dorsal raphe)의 뉴런에 저장된다 (169). - GABA는
⇒ 전구 세포(progenitor cells)의 증식과 최종 휴지기(final resting niche)로의 이동을 조절한다. - 또한, 신경돌기의 伸張(elongation of neurites)과 시냅스 형성을 조절하며,
GABA의 방출은 GABAA 수용체를 통해 표적 뉴런의 발화를 억제하는 역할을 한다.
⇒ 따라서 type I 및 III TRCs에서 방출된 국소 유래 GABA는
신경세포 내 신경 섬유 이동(intragemmal neuronal fiber migration) 및
줄기세포 분화(stem cell differentiation)에 관여하며,
TRCs 중 가장 풍부하고 수명이 짧은 type I cells가 細胞自滅死(apoptosis)를 겪을 때만
조절되지 않는 방식으로 방출될 수 있다.
3.3.4. Acetylcholine.
- Type II cells는
신경전달물질인 ATP를 가지고 있을 뿐만 아니라,
경동맥체(carotid bodies)의 사구체 세포(glomus cells)와 유사한 ACh를 함유하고 있으며,
미뢰에는 ACh 분해에 필요한 효소인 아세틸콜린에스테라아제(acetylcholinesterase)가 풍부하다 (170). - ACh 방출은 또한
⇒ type II TRCs로부터의 ATP 방출을 증가시키는데,
⇒ 이는 동일 세포에서 Ach가 방출되거나 인접 세포에서 Ach가 돌기 내 공간으로 확산됨으로써 발생한다 :
⇒ M3 muscarinic receptors (무스카린 수용체)는 type II cells에서 발현된다 (171). - 흥미롭게도, type II cells에 존재하는 cholecystokinin (CCK, 콜레시스토키닌)(1)은
⇒ 뇌의 시상(thalamic), 변연 (limbic), 피질 영역(cortical areas)의 뉴런에서도 발견되며,
⇒ 그 線條體(striatum, 줄무늬체)에서 ACh 분비를 조절한다 (172). - TRC-derived CCK, ACh 및 ATP는
⇒ 쓴맛 수용체(T2R) 또는 단맛 및 감칠맛 수용체(T1R)를 발현하는
type II cells의 하위집합으로부터의 구심성 정보 전달(afferent transmission)을 미세 조정한다 (1).
3.4. Sensory Coding from TRCs to the Gustatory Cortex
미각 뉴런(gustatory neurons)이 미뢰들에서부터 감각 구심 뉴런(sensory afferent neurons)을 거쳐 미각 피질(gustatory cortex)까지 특정 맛 물질 타입에 관한 정보를 전달하는 방식은 흥미로운 주제이다 (173, 174).
Labeled line mechanism (cross-fiber pattern 코딩 또는 combinatorial coding과 대조적으로)이 가장 선호되며, 하나의 감각 뉴런(sensory neuron)이 한 가지 수용체 타입을 가진 하나의 TRC로부터만 입력을 받고, 활성화되면 해당 수용체의 특정 정보가 뇌로 직접 전송된다고 가정한다.
맛 물질들에 대한 반응으로 설치류에서 칼슘 이미징을 실시한 결과, 각 맛에 전담된 뇌 섬엽 영역 (brain areas in the insula)이 나타났다 (175–177).
Zhang과 동료들(136)은 각 테이스트에 대한 특정 마커를 발견했다: 단맛을 나타내는 Spondin1, 감칠맛을 나타내는 cadherin 4 (Cdh4), 쓴맛을 나타내는 cadherin 13 (Cdh13), 신맛을 나타내는 Penk, 짠맛을 나타내는 early growth response 2 (Egr2)가 있다. 그런 다음 그들은 각각의 특정 마커에 대해 Cre로 표시된 형질전환 마우스를 생성하고 표시된 신경절의 행동 결함과 선택적 반응을 각각 관찰했다.
더욱이, single-cell RNA sequencing (scRNAseq)은 膝狀性神經節 (geniculate ganglion)의 미각 뉴런을 다섯 가지 원형 맛들(prototype tastes)과 일치하는 다섯 가지 유형으로 분류한다 (174, 178). 따라서 labeled line mechanism (표지선 메커니즘)은 개별 맛 특질들에 선택적으로 반응하는 뉴런의 공간적 분리를 포함하는 미각 지도(gustotopic map)를 제시한다 (179). 이는 적어도 type II TRC가 기본적인 쓴맛, 단맛, 우마미 정보를 뇌로 시그널링하는 방식에 대해서는 가장 간결한 설명으로 보인다.
그러나 type I 및 III TRC에서 뇌로 전달되는 정보는 그렇게 간단하지 않다. 위에서 설명한 바와 같이, type III TRCs는 신경적 특성을 가지고 있으며, 신맛 자극에 반응하는 것 외에도 type II cells에서 나오는 호르몬 및 신경전달물질 신호를 처리한다. 분리된 마우스 type I cells는 P2Y membrane receptors의 ATP 활성화에 반응하여 세포 내 칼슘 농도가 크게 증가하지만, 염화나트륨(sodium chloride)을 포함한 맛 물질들에 반응하여 그러한 증가를 보이지는 않는다.
또한 쓴맛을 내는 맛 물질로 자극된 혀 조각에서도 이러한 반응이 나타나는데, 이는 아마도 type II TRCs에서 ATP가 방출되기 때문일 것이다. 따라서 type I cells는 미뢰의 감각 출력 형성에 관여한다 (165).
Type I cells는 GABA를 함유하고 있지만, 앞서 언급했듯이 세포 내 칼슘 증가에 반응하여 GABA가 방출되는지는 밝혀지지 않았으므로, type I cells가 실제로 구심성 신경섬유에 직접 정보를 전달하는지는 아직 확실하지 않다. 따라서 type I cells가 감각 정보를 뇌에 직접 전달하는지는 아직 입증되지 않았다.
더욱이, 맛 물질 농도가 증가하면 광범위하게 반응하는 뉴런의 수가 증가한다 (177). 최근까지 대부분의 테이스트 섬유들은 하나의 미뢰에만 신경을 분포한다는 것이 일반적인 생각이었다. Huang과 동료들(180)은 마우스 미각 신경(FP)을 모델로 사용하여 말초 테이스트 섬유의 말단 분지(terminal branching)가 원래 생각했던 것보다 훨씬 더 복잡하며, FP에서의 신경들의 브랜칭 패턴이 섬유들의 28%가 type II와 III cells 모두에 접촉한다는 것을 보여주었다.
일부 신경 섬유들은 두 세포 유형들로부터 서로 다른 테이스트 정보를 전달하여 자극에 반응할 가능성이 높으며, 이는 CVP의 배선 특이성(wiring specificity)이 표지선 모델(the labeled-line model)과 일치하지 않음을 시사한다 (57). 이는 뇌의 미각 피질로 릴레이되는 테이스트 시그널의 구성에 영향을 미친다. 뇌에서 테이스트의 센서리 코딩은 이전에 다른 논문과 리뷰에서 리뷰된 바 있다 (150, 181–183).
또한, 깨어 있는 쥐를 대상으로 한 우아한 행동 연구[Chandrashekar와 동료들(143)은 진정된 쥐를 대상으로 실험을 수행함]는 이제 신호 전달의 복잡성을 더하고 있어 모든 것이 한때 보였던 것처럼 간단하지 않다 (142, 144).
예를 들어, Ohla와 동료들(173)은 NTS cells에서 테이스트 반응성적으로 분류된 세포들이 맛 물질의 타입에 대한 정보만 전달하는 소수의 세포임을 발견했다.
대부분의 세포는 맛 물질의 실제 종류(즉, 5가지 원형 맛 중 어떤 것이 TRC의 해당 수용체에 제시되는지)뿐만 아니라 얼마나 많이 섭취하는지, 무엇을 섭취하는지, 핥는 패턴의 수와 종류, 그리고 맛 특질에 관한 정보를 제공한다. 이는 NTS에서 테이스트 및 음식의 질과 환경 및 행동 단서 모두에서 얻은 정보가 통합되도록 감각운동(sensorimotor) 조정이 이루어져야 함을 의미한다.
또한, 테이스트의 혐오 및 회피 특성 또한 활발히 연구되고 있는 주제이다. 위에서 짠맛과 신맛에 대한 혐오의 주변적인 측면에 대해 간략히 언급했다. 이러한 “bad taste” 반응은 미뢰, 혀 상피, 그리고 구강 점막 모두에서 유래하며, 복잡한 행동 반응 회로와 연결되어 있음이 분명하다. 이 주제는 최근 본 저널에 게재된 또 다른 리뷰에서 심도 있게 다뤄졌다 (184).
4. TONGUE DEVELOPMENT
혀 발달의 분자적 기초에 대한 우리의 이해는 광범위한 계통 추적, 분자 프로파일링, 그리고 생쥐를 대상으로 한 유전자 표적 연구를 통해 이루어졌으며, 이 주제에 대한 최근의 종합적인 리뷰(8, 25, 185, 186)을 참고하시기 바란다.
인간 발달에서 姙娠 (gestation) 4주차[생쥐의 경우 배아 10.5일(E10.5)]에 전두 융기(frontal prominence) (결국 뇌가 됨)와 발달 중인 심장 융기부 사이에 口陷(stomodeum)라는 작은 구덩이 모양의 구조가 형성된다 (185, 186). FIGURE 8A 참조.
| ▣ FIGURE 8. 포유류의 혀 (A)와 혀 상피층으로부터의 FP 형성 (B). A: 포유류 혀의 발달: 인간 발달의 배란 후(postovulatory) 4주차는 왼쪽에, 5개월 단계는 오른쪽에 표시되어 있다. 혀의 앞쪽 3분의 2(붉은 색으로 표시)는 측면 혀 부종(lateral lingual swellings)과 不對結節(tuberculum impar)에서 나오고, 뒤쪽 3분의 1(녹색으로 표시)은 그 연결부분(copula)으로부터 나온다. I–IV: 5개의 咽頭弓(pharyngeal arches)의 위치. 혀의 뒤쪽 3분의 1은 내배엽(endoderm)에서 유래하는 반면, 앞쪽 3분의 2는 외배엽(ectoderm)으로부터 유래한다. 이는 신경 분포, 미뢰 구성, 미각 수용체 세포(TRC)의 특성, 그리고 TRC 재생에서 관찰되는 여러 차이점을 통해 알 수 있다. B: 생쥐 혀 발달 중 미각판(taste placodes)에서 균상 유두(FP)의 초기 형태 발생을 보여주는 그림. 1: 미각판의 형태발생(Morphogenesis)은 E12.5에서 상피-중배엽(epithelial-mesenchymal) 상호작용 신호 [fibroblast growth factor 8 (Fgf8), 섬유아세포 성장 인자 8]과 sonic hedgehog (shh) 및 그것의 ligands Gli1과 Patched (Ptc) 및 골 형태형성 단백질(bone morphogenic protein) 2와 4 (Bmp 2와 4)]를 통해 시작되며, 상피에서 나온 신호는 위에서 파란색으로 표시되어 있고, 중배엽에서 나온 신호는 아래에서 빨간색으로 표시되어 있다. 2: E13에서 상피가 두꺼워지고 혀 앞쪽의 기저 상피에 있는 상피 세포의 높이가 증가한다. 3: 胚芽日 (E) 13.5에서 원주형 상피 세포가 아치를 형성하기 시작하며, 이로 인해 상피 신호전달 분자의 발현이 제한된다. 4: E14에서 FP는 다음 발달 단계로 진입하며, 신경 지배는 녹색으로 표시되어 있다. FP 내 미뢰 발달에는 신경 지배(nerve innervations)가 필요하다. |
口陷(stomodeum)은 결국 구강(oral cavity)이 될 것이다.
혀 자체는 인간 임신 5주경에 발달하기 시작하며, 앞쪽 2/3는 첫 번째 咽頭弓(pharyngeal arch)에서, 뒤쪽 1/3은 두 번째, 세 번째, 네 번째 咽頭弓에서 발달한다. 이들이 모여 구강 중앙에 초기 부종(initial swelling) 또는 原基(primordium)를 형성한다. 이 原基에는 처음에는 상피로 덮인 cranial neural crest cells [CNCC(187), 두개 신경능선 세포]가 들어 있다.
E11.5에 이르면 근원성 전구세포(myogenic progenitors)가 이 영역으로 이동하기 시작한다. 성숙한 혀가 다양한 구획화된 조직 유형으로 구성되어 있다는 점을 고려할 때, 배아 내 여러 다른 세포 집단에서 유래한다는 것은 놀라운 일이 아니다.
혀 근육은 體節(somites)의 가장 앞쪽 세트인 後頭體節(occipital somites)로부터 기원하는 筋原細胞(myoblasts)에서 유래하는 혼합 기원이며, 전사 인자인 mesoderm posterior BHLH transcription factor 1 (MesP1, 중배엽 후부 BHLH 전사 인자 1)과 그리고 쌍을 이루는 상자형 전사 인자(paired box transcription factors)인 Pax3 및 Pax7(188–194)에 의해 표지되며, 그리고 頭蓋 축 주위 중배엽(cranial paraxial mesoderm)에서 유래한다 (195). Pax3는 배아 발생 10일(E10) 무렵 혀 근육 전구 세포 풀(pool of lingual myogenic progenitors)의 확장에 필수적이다 (196).
혀는 근육의 확장으로 인해 빠르게 비대해져서 E13.5기에는 대칭적으로 배열된 내재 근육과 외재 근육 및 그 연결 부위를 갖춘 원형 혀 구조가 확립된다.
혀의 뒤쪽 1/3은 내배엽(endoderm)에서 유래하는 반면, 앞쪽 2/3는 原始口腔 외배엽(stomodeal ectoderm)에서 유래한다 (197).
이는 혀 신경 지배(2.2절 참조), 두 영역 유두에 있는 미뢰의 구성 및 기능(3.2절 참조), 그리고 TRC 재생(5.2절 참조)에 영향을 미친다.
혀 발달이 완료되려면 상피층, CNCCs, 그리고 筋原性 前驅細胞(myogenic progenitors) 간의 상호작용과 분자 신호 전달이 필요하며, 이 모든 것이 세포 증식, 분화, 그리고 생존을 조절하기 위해 협력한다.
여기에는 Wnt/β-catenin, FGF, TGF-β 및 SHH 신호 전달 경로 간의 조정이 필요하다 (이 경로의 복잡한 내용은 이전에 검토된 바 있다 (8, 25, 185, 186, 193, 198).
테이스트 유두는 배아 12일 (199) 또는 인간 임신 7주 (8) 무렵 혀 상피에 국소적으로 두꺼워지는 미각 판(taste placodes)으로 나타나며, 이 과정에는 상피-중간엽 상호작용(epithelium-mesenchymal interaction)이 관여한다 (FIGURE 8B).
이후 미뢰 발달에 필수적인 신경 분포(nerve innervation)가 이어진다.
혀의 발달은 Wnt/β-catenin, 골 형성 단백질(bone morphogenetic proteins, BMP), SHH, EGF, 그리고 FGF 경로에 의해 조절되며, 이 경로들은 모두 이전에 리뷰된 바 있다 (200-202).
혀 발달 과정에 대한 이해는 선천성 혀 질환의 관리 및 치료에 도움이 된다. 인간의 선천성 혀 형성 이상에 대한 포괄적인 고찰은 최근 두 편의 리뷰(25, 203)에 제시되어 있다. 설근 세포의 독특한 기원은 5절에서 논의하는 바와 같이 손상 후 혀 근육 회복을 고려할 때 중요하다.
5. TONGUE RENEWAL
5.1. Tongue Muscle Renewal and Injury Response
신체의 다른 근육과 달리 頭蓋 顔面筋(craniofacial muscles)의 세포 및 분자 반응은 광범위하게 연구되지 않았다 (204).
근육 재생은 주로 위성 세포(satellite cells, MuSC)라고 하는 근육 줄기세포 집단에 의해 조절된다.
혀의 MuSC는 Mesp1/Pax3/Pax7 계통이므로, 다른 계통에 속하는 다른 頭蓋 顔面筋들 보다 limb muscles과 더 많은 공통점을 공유한다 (193, 194, 205, 206).
최근 한 연구에서는 細胞溶解劑(cytolytic agent)인 심장독소(cardiotoxin)의 근육 내 주사를 통해 급성 손상 (acute injury)에 대한 혀 근육과 前脛骨筋(tibialis anterior, TA) limb muscle의 재생 잠재력을 비교했다 (194).
혀 근육은 TA와 유사한 효율적인 재생 반응을 보였지만, 반응 속도가 약간 더 빨랐다. 시험관 내에서, 혀-유래 위성 세포는 자발적인 수축 행동과 筋原性 마커 발현을 가진 성숙한 근관(myotubes)으로 강력하게 분화되었다. 저자들은 TA 근육 배양에서 위치 유도와 관련된 여러 호메오박스 전사 인자(homeobox transcription factors, HOX) 유전자의 전사체가 발현되는 것을 확인했는데, 이는 주로 혀 MuSC 배양에서는 나타나지 않았다. 혀 MuSC에서 HOX 유전자의 부재는 세포 행동 및 반응과 기능적으로 관련이 있을 수 있다.
골격사지 근육(skeletal limb muscle)과 마찬가지로, 혀 근육도 노화에 따라 퇴행성 변화를 겪는 것으로 여겨지는데, 여기에는 MuSC 소실, 미오신 重鎖(myosin heavy chain, MyHC) 동형(isoform) 및 근섬유 유형 구성의 변화, 근섬유와 근핵의 위축 및 사멸, 근육 섬유화 영역 증가, 신경근 접합부 단편화 등이 포함되며, 이는 설치류에서 관찰되었다 (207-212).
최근 쥐를 대상으로 한 연구(213)에서는, 나이가 들면서 이설근(GG)에서 Pax7 발현이 감소하고 노화 마커인 p16INK4a 수치가 증가하며, GG로부터 분리된 노화된 Pax7 expressing MuSC에서 p16INK4a 단백질 발현이 증가하는 것으로 나타났다. 저자들은 삼키고 말하는 동안 GG에 가해지는 높은 요구로 인해, GG가 나이에 따른 변화에 더 취약할 가능성이 있다고 가정했다. 쥐가 물을 마시기 위해 힘을 증가시키는 디스크에 혀를 눌러야 하는 혀 강화 운동 후, 저자들은 혀의 SG 근육과 HG 근육에서만 Pax71 MuSC의 증가를 관찰했고 GG에서는 관찰하지 못했다. 말하기와 섭식에 혀 근육이 중요하다는 점을 고려할 때, 혀 근육의 재생과 운동 손상 또는 노화에 대한 반응에 대한 더 많은 연구가 수행되지 않았다는 것은 놀라운 일이다. 혀 근육 재생은 설암 환자의 회복과 노화에 따른 혀 근육의 온전성과 강도 유지, 영양 섭취를 유지하기 위한 씹는 능력 보존에 중요하다 (213, 214).
5.2. The Identity of the Taste Stem Cells
內耳(inner ear)와 網膜(retina)의 감각 세포와는 달리 그러나 후각 감각 뉴런과는 유사하게,
TRCs는 세포 자멸사 (apoptosis)와 재생(renewal)을 끊임없이 반복한다 (201, 215).
마우스에서 leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5 (Lgr5, 류신이 풍부한 반복 서열을 포함하는 G 단백질 결합 수용체 5)는 혀의 뒷부분에 있는 전구 세포(progenitor cells)를 마크하는 반면 (216, 217), Lgr6은 혀의 앞부분과 뒷부분 모두에 있는 전구 세포를 마크한다 (218). 이 세포들은 미뢰와 혀 상피를 모두 완전히 보충할 수 있다 (216–218). 이 전구 세포는 여러 유형의 기관에서 발견되는 특징적인 과증식성 기관-특이 줄기 세포 (hyperproliferating organ-specific stem cells)이며, 그 실질(parenchyma)은 자가재생 조직으로 구성된다 (2).
또한, 마우스에서의 계통 추적은 사이토케라틴 5 (cytokeratin 5, Krt5)(219)와 SRY-box-2(SOX2)가 미각 줄기세포를 표지(label)한다는 것을 보여준다 (219, 220).
SHH 경로는 비스모디게브(vismodigeb)와 같은 SHH 억제제를 사용한 화학요법에서 나타나는 미각 장애에서 알 수 있듯이, 미뢰 재생 조절에 중요한 역할을 한다 (221, 222). 마우스에서 SHH는 미뢰 기저부에 위치한 type IV cells에서 발현되며, 이 세포들은 미뢰 기저부 외부의 SHH 수용체 발현 세포, 즉 Gli1- and Ptch1-positive taste progenitor cells로 신호를 전달한다 (223).
우리의 연구(59) 이전에는, 아무도 인간 taste stem cell에서 in situ (발생부위의) taste stem cell 증식을 조사하지 않았다. FIGURE 9에서, 증식하는 세포를 포함하는 기저층(basal layer)에서도 dipeptidyl peptidase 4 (DPP4)가 발현됨을 처음으로 보여준다. 또한, 미뢰 내에서 증식하는 세포를 보여주는데, 이는 인간 미뢰에 type IV cells가 존재할 가능성을 시사한다.
| ▣ FIGURE 9 미뢰와 기저 줄기세포층을 보여주는 인간 균상유두(FP). 면역형광 염색(Immunofluorescence stainings)은 Ki67 (녹색, 증식하는 세포 마커)과 디펩티딜 펩티다제(dipeptidyl peptidase, DDP, 빨간색)를 나타낸다. DPP4는 CD26 및 adenine deaminase complexing protein 2 (아데닌 탈아미노화 효소 복합체 단백질 2)로도 알려져 있으며, 다기능성 막-결합 용해성 단백질로, 엑소펩티다제(exopeptidase)로서 그 작용으로 가장 잘 알려져 있다. 또한 바이러스 수용체 (MERS-CoV)이며, T 림프구(lymphocytes)의 세포 내 신호전달 및 세포자멸사 조절에 관여한다. 개별 세포, 특히 T 림프구의 DPP4 염색은 균상 유두의 고유판(lamina propria)과 미뢰 바로 아래에 있는 몇몇 세포를 포함한 기저층의 모든 줄기세포에서 관찰된다. 이 줄기세포층의 막에 DPP4가 존재하는 것은 이번이 처음이다. 미뢰에는 DPP4가 존재하지 않으므로 성숙한 테이스트 수용체 세포는 이 세포 표면 표지자를 잃게 된다. 화살표는 hematoxylin 및 eosin 염색 이미지에서 볼 수 있는 미뢰(검은색 윤곽선)의 위치를 나타낸다. FP 생검은 금식 상태의 젊은 남성에게서 채취했다. 스케일 바 = 50mm. |
Taste stem cell 역학에 대한 우리의 이해에는 아직 답을 찾지 못한 여러 가지 의문점이 있다.
위에서 논의한 신경 지배, 미뢰 구조, 그리고 세포 발현 패턴의 차이를 고려할 때, CVP 및 FLP 줄기세포는 FP 줄기세포와 어떻게 다른가?
미각 줄기세포를 식별하고 분리하는 데 어떤 세포 표면 마커를 사용할 수 있을까?
Lgr5와 Lgr6은 발현량이 매우 낮으며, 형광 단백질로 유전자 표지되지 않은 경우(사용된 형질전환 마우스처럼) 인간 Lgr51/Lgr61 세포의 분리에 유용하지 않다 (224, 225). DPP4 외에 인간 미각 줄기세포의 마커 레퍼토리는 무엇인가?
최근 테이스트 오가노이드(taste organoid) 배양의 발전은 연구자들에게 이러한 의문점 중 일부를 해결할 수 있는 유망한 경험적 길을 열어주고 있다 (11.1.2절 참조). Taste stem cell 역학의 조절과 이에 영향을 미치는 분자 경로에 대한 더 자세한 정보는 줄기세포와 배양 시 분화되는 성숙 세포, 즉 상피세포와 미뢰 세포를 포함하는 테이스트 오가노이드에 대한 시험관 내 연구를 통해 얻을 수 있다. 오가노이드를 사용하는 한 가지 단점은 기저 固有板(underlying lamina propria)의 영양 요소(trophic factors)가 없다는 점이므로, 이는 형질전환 마우스 모델을 사용하는 연구를 보완할 수 있다. 오가노이드 배양 시스템의 장점은 시험관 내에서 인간 테이스트 줄기세포 역학을 연구할 수 있다는 것이다.
5.3. Taste Bud Cell Death and Renewal
생쥐 미뢰 재생에 대한 광범위한 연구를 통해 테이스트 줄기세포가 증식하고 새로운 TRCs로 분화되기 위해서는, 미뢰, 미각 신경, 그리고 중간엽(mesenchyme)으로부터 신호를 받아야 한다는 것이 밝혀졌다.
생쥐와 인간에서 미각 신경 지배가 미뢰에 영양적 지원을 제공하며, CVP가 FP보다 신경 탈신경에 더 민감하다는 것은 잘 알려져 있다 (226). 또한, 미각 신경은 성인의 미뢰 지배를 유지하기 위해 미뢰-유래 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)(227)를 필요로 한다 (228).
최근 Jiang과 동료들(148, 229)은 펩타이드 R Spondin이 미뢰 유지를 신호하는 신경 입력을 대체할 수 있음을 보여주었다.
Type II bitter and sweet TRCs는 유도 분자 Sema3A와 Sema7A(174)를 통해 뉴런에 신호를 전달하며, 이는 TRC 재생 과정에서 미각 세포 특이성과 다양한 세포 수의 균형이 어떻게 유지되는지에 대한 통찰력을 제공한다.
미뢰 재생을 지원하는 것으로 알려진 신호 전달 경로는 Wnt/β-Catenin, SHH, 그리고 FGF이다. 최근 마우스에서 이러한 메커니즘을 자세히 설명하는 매우 훌륭한 논문들이 발표되었으며, 독자들은 이러한 종합적인 논문들을 참조하시기 바란다 (200–202, 215).
설치류의 미뢰 재생에 관한 최근 연구 중 하나를 제외한 모든 연구에서 한 가지 중요한 요소가 간과되었다.
세포 주기는 설치류가 활동적이지 않아 매우 적게 먹는 밝은 상태에서 일상적으로 검사된다.
Sullivan과 동료들(64)은 설치류의 테이스트 줄기세포가 어두운/활동적인 상태 동안 두 가지 주요 증식 기간을 갖는 日週期 리듬(circadian rhythm)을 따른다는 것을 보여주었기 때문에 이는 문제가 된다.
暗期 초기에는 증식의 작은 피크가 관찰되었고, 끝으로 갈수록 더 큰 피크가 나타난다.
또한 그들은 미뢰의 기저부(추정되는 type IV cells)와 미뢰 자체의 중심부 모두에서 합성기에 증식하는 세포가 존재한다는 것을 보여주었다.
우리가 아는 한, 이것은 설치류 미뢰의 중심부에서 증식하는 세포가 발견된 유일한 시기이다.
이 논문은 미뢰 줄기세포 증식을 검사하기 위해 설치류에 의존하는 많은 연구의 부족함을 강조한다.
즉, 연구자에게 편리한 시간(밝은 시간)에 수행된다는 점이다.
테이스트 줄기세포 증식의 日周期 의존성과 포유류 테이스트 전구세포 증식이 식후에 증가할 가능성은 테이스트 줄기세포 표지(labeling) 및 세포 주기 분석 시점을 결정할 때 고려해야 할 새로운 측면을 제시한다.
Perea-Martinez와 동료들(65)은 성숙 TRCs에 대한 마커와 함께 티미딘 유사체(thymidine analog)인 5-ethynyl-20-deoxyuridine (EdU)의 세포 내 잔류를 조사하여 TRC 수명을 측정할 수 있었다.
Type III cells는 3일 이상 분화하는 것으로 보이며, type I 및 type II cells 보다 반감기(half-life)가 22일로 가장 오래 살며, 반감기는 8일 더 짧다.
오래된 TRCs는 세포 사멸(apoptotic cell death)에 의해 제거되며, 세포 사멸 마커를 발현하는 어린 마우스의 미뢰에서는 어느 시점에서든 TRC의 8~11%가 존재한다 (230, 231).
테이스트 줄기세포는 증식 및 분화를 위해 미뢰에서 β-catenin과 같은 신호를 필요로 하므로, 미뢰의 손실은 테이스트 줄기세포의 손실로 이어질 수 있다 (201, 232).
10.1 섹션에서 논의되는 바와 같이, 화학요법제와 방사선은 미뢰 재생에 악영향을 미친다. 암에 대한 방사선의 영향이 마우스를 대상으로 모델링되었다. 한번의 방사선량이 테이스트 줄기세포의 증식을 감소시키고, 줄기세포의 세포자멸사(apoptosis)를 증가시켜 TRC의 보충을 방해하고 미뢰 내 type II 및 III cells의 수를 감소시켰다 (233).
저선량 방사선 반복 투여 프로토콜은 TRCs의 세포 사멸을 우선적으로 유발했지만, 테이스트 줄기세포에는 영향을 미치지 않았다 (232).
또한, CVP보다 FP에서 더 오래 지속되는 효과가 관찰되었다. 반복 투여는 또한 Wnt/β-catenin 신호전달을 감소시켰는데, FP TRC 재생은 CVP TRC 재생보다 Wnt/β-catenin 신호전달에 더 의존한다 (234).
頭頸部癌 放射線 照射 時의 TRC 및 미각 소실을 완화하기 위해 Wnt 경로 활성제(종양 성장을 촉진하지 않음)를 국소적으로 적용할 수 있을 가능성이 있다.
6. HORMONES IN TASTE BUDS
이전 리뷰(참고 문헌 1; TABLE 1)에 따라 미뢰 세포에 발현되는 호르몬과 호르몬 수용체를 요약했다.
맛 수용체 세포와 구심성 신경섬유에서 발견되는 리간드와 그 수용체는 테이스트 지각 및 대사에 관여하는 중요한 신호전달 메커니즘을 매개한다.리간드는 해당 수용체 분자에 결합하여 주요 신호 전달 메커니즘을 시작한다.
6.1. Function of Hormones in Taste Buds
미뢰 호르몬에 대한 개요를 표 1에서 확인할 수 있다.
CCK, Y, proglucagon, VIP families of peptides, 갈라닌(galanin), 프로그렐린(proghrelin) 및 그렐린(ghrelin), 옥시토신(oxytocin), 그리고 렙틴(leptin)과 관련하여, TRC 시그널링 조절에 있어 호르몬의 역할을 논의한 지난 리뷰(1) 이후, 새로운 정보는 거의 추가되지 않았다. 현재 COVID-19 팬데믹으로 인해 이 분야의 기초 연구가 지연되었을 가능성이 높다.
미뢰에서 생성되는 호르몬은 자가분비(autocrine), 측분비(paracrine) (1), 내분비(endocrine)(6.2절 참조), 그리고 신경전달물질 (neurotransmitter) 기능을 하는데, 그 이유는 GPCR과 무관한 단맛 지각(위 논의 참조)이 구심성 섬유(afferent fibers)의 GLP-1 receptors 에 직접 작용하는 GLP-1에 의해 매개될 가능성이 있기 때문이다 (112).
GLP-1의 역할과 테이스트에 관한 포괄적인 리뷰는 최근 참고문헌 235를 참조하라.
우리는 이제 여기서 TRCs에서 합성되는 또 다른 내분비 호르몬인 인슐린(236)에 대한 새로운 정보를 추가한다.
6.2. Insulin
우리는 CVP와 FLP의 미뢰에 있는 type II TRCs에서 성숙하고 생물학적으로 활성적인 인슐린이 합성됨을 발견했다.
Type II cells는 인슐린 합성 및 분비에 필요한 모든 분자 메커니즘을 보유하고 있다 (1, 124, 237). 그러나 FP에서는 인슐린 mRNA만 확실하게 검출할 수 있었다. 인슐린 단백질을 검출할 수 없는 이유는 FP의 높은 내인성 배경 형광 때문이다 (58).
생쥐의 미각 조직에서 조직 1g당 인슐린 수치는 췌장 조직보다 훨씬 낮았기 때문에, TRC-유래 인슐린이 순환하는 인슐린에 기여할 가능성은 낮다 (58).
Β-cells 외에 성숙하고 생물학적으로 활성적인 인슐린이 생성되고 분비되는 유일한 조직은 脈絡膜網(choroid plexus)의 상피세포이다. 脈絡膜網의 상피세포에서는 GPCR 5-HT2C 수용체의 활성화를 통해 칼슘 의존적으로 5-HT에 의해 조절된다 (154). 미뢰에서 국소적으로 생성되는 인슐린의 역할은 아직 밝혀지지 않았지만, 설치류, 돼지, 원숭이, 인간 등 우리가 실험한 많은 종에 존재한다. 인슐린과 같은 티로신 키나아제 성장 인자(Tyrosine kinase growth factors)는 신체의 성장, 분화 및 최종 기관 크기를 조절하며, 티로신 키나아제는 주변 혀 조직보다 미뢰 조직에서 더 많이 발현된다 (238).
또한, IGF-1 수용체가 TRCs에서 발견되었다 (239). 따라서 IGF-1은 혀 골격근(skeletal muscle)을 포함한 골격근에서와 마찬가지로 미뢰의 주요 영양 요소(major trophic factor)일 가능성이 있다. 그러나 TRCs에서 IGF-1 수용체를 유전적으로 제거해도 마우스에서 TRCs의 수나 유형 또는 미뢰의 크기에 변화가 없었기 때문에 이는 사실이 아닌 것으로 보인다 (240).
따라서 국소적으로 생성된 인슐린은 미뢰 세포 크기, 줄기세포 증식 및/또는 분화에 영향을 미치는 영양 인자일 수 있다.
최근 Takai와 동료들(241)이 type II 및 III TRCs 뿐만 아니라 TRC 재생을 위한 줄기세포인 LGR51 세포에도 인슐린 수용체(IR)가 존재한다고 보고했기 때문에 이러한 가능성에 신빙성을 부여했다. 혀에서 유래한 유기체에서 인슐린의 효과와 관련하여 수집한 데이터도 이 추측을 뒷받침한다 (섹션 11.1.3의 설명은 아래 참조).
인슐린은 또한 일산화질소(NO) 의존 경로를 통한 강력한 혈관 확장제(vasodilator)이다. 따라서 TB100-derived insulin은 기계적 손상으로 인해 손실된 TBCs의 분화 및 교체에 대한 신호 역할을 하는 것 외에도 미뢰로의 혈류를 증가시키고 이로써 줄기 세포로의 혈액 공급을 증가시키는 데 관여할 수 있다. Type II cells에 존재하는 Vasoactive intestinal peptide (VIP, 혈관 활성 장 펩타이드)(TABLE 1)도 NO-의존적 방식으로 혈관 확장을 유발한다 (242). 따라서 인슐린과 VIP는 미뢰와 유두로의 혈류에 상승 효과를 가질 것이다. 추가적으로, 몰 기준으로 VIP는 혈관 확장제로서 ACh보다 50~100배 더 강력하다 (243).
국소적으로 생성되는 인슐린의 또 다른 가능한 역할은 혀의 백색 지방 축적(white adipose fat deposition) 조절에 관여하는 것이다. 혀 지방 축적은 혀의 부피/크기를 증가시키고, 자기공명영상(MRI) 측정에 따르면 전신 비만과 관련이 있으며, 혀 지방은 폐쇄성 수면 무호흡증(obstructive sleep apnea)의 정도와 관련이 있다 (244).
또한, 혀의 지방은 주로 혀의 뒤쪽 절반에 축적된다 (245). Schwab et al. (245)은 혀 지방 증가가 혀를 뼈에 부착하는 근육의 기능을 저해하여, 이러한 근육이 특히 수면 중에 혀를 기도에서 멀리 위치시키는 것을 방해한다고 한다 (혀 지방의 MRI는 FIGURE 10A 참조).
또한, 지방은 근육 다발에 침투하여 근 수축 능력을 감소시킬 수 있으며, 근육 지질 함량과 근력, 속도, 그리고 근력 사이에는 역상관 관계가 있다(247). CVP와 FLP에서 국소적으로 생성된 인슐린은 혀 림프관(lingual lymphatics)을 통해 GG 근육을 거쳐 심부 경부 림프절(deep cervical nodes)로 배출될 것으로 예상되므로 (2.3절 참조), 테이스트 TRCs에서 유래된 인슐린이 모든 백색 지방 조직(white adipose tissue)과 마찬가지로 혀 근섬유 내에서 지방 크기와 중성지방 축적을 조절하는 주요 대사 동인인 것으로 생각된다. 이는 과도한 에너지 섭취가 지방으로 저장되기 때문이다. 우리는 이미 비만 Sprague-Dawley 쥐의 CVP TRCs에서 인슐린 발현이 증가한다는 것을 발표한 바 있다 (58).
| ▣ FIGURE 10. 혀 지방과 림프 배액. A: 3mm 연속 축상 MR 이미지들을 정중시상면 이미지에 포개서 혀와 혀 내 지방(노란색)의 3차원 체적 재구성. 혀 기저부에 지방이 상당히 더 많이 분포되어 있음. RG는 설측, RP는 구개측.참고문헌 246에서 발췌한 이미지. Oxford University Press의 허가를 받음. B: 혀의 림프 배액을 보여주는 구강 횡단면. |
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