味蕾에서의 테이스트 전달과 채널 시냅스

 

 

👦🏻 Akiyuki Taruno (樽野 陽幸)
          https://www.tarunolab.com/ 
           iD  https://orcid.org/0000-0002-2342-0265 
👨🏻 Kengo Nomura (野村憲吾)
           iD  https://orcid.org/0000-0001-7182-4072 
🧒🏻 Tsukasa Kusakizako (草木迫 司)
          https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/people/k0001_02662.html
           iD   https://orcid.org/0000-0002-6186-6647 
👱🏼 Zhongming Ma
           iD  https://orcid.org/0000-0002-6186-6647 
👨🏻 Osamu Nureki (濡木 理)
          https://www.nurekilab.net/index.php/en?FrontPagei
           iD  https://orcid.org/0000-0003-1813-7008 

🧓 J. Kevin Foskett
          https://www.med.upenn.edu/physiol/facult/j-kevin-foskett-ph-d 
           iD  https://orcid.org/0000-0002-8854-0268 

 

 

Contents      

 

■ Abstract
■ Introduction
■ Sour taste
■ Sweet, umami, and bitter tastes
■ Salty taste
	Sodium taste
	High-salt taste
■ Channel synapse
	Discovery of the neurotransmitter-release channel, CALHM1/3
	Structure of the channel synapse
	Structure of CALHM channels
■ Conclusions
■ References

 

 

 Abstract

 

• 단맛, 우마미(감칠맛), 쓴맛, 신맛, 짠맛을 포함한 다양한 테이스트 감각들은 다양한 미세포(taste cells)에서 비롯되며, 각 미세포는 특정 테이스트 센서 분자들과 관련 성분을 발현하여 다운스트림 신호전달 연쇄 반응을 일으킨다.
• 최근 몇 년 동안 미뢰에서 기본적인 테이스트들을 전달하는 분자 메커니즘에 대한 이해가 크게 발전했다. 
• 여기에는
  ⊙ 진정한 신맛 센서인 H⁺ 채널 OTOP1의 발견,
  ⊙ 짠맛(나트륨 맛)의 아밀로라이드 민감성 성분과
      단맛(설탕 맛)의 TAS1R 비의존성 성분의 전달이 포함된다.
• 또한 연구를 통해 "채널 시냅스"라는 독특한 화학적 시냅스가 발견되었는데,
• 이 시냅스는
  시냅스 소포의 토세포(exocytosis, 세포외 분비) 대신
  활동 전위에 의해 활성화되는 CALHM1/3 이온 채널을 사용하여
  신경전달물질을 분비하고 미세포들을 구심성 뉴런들에 연결한다.
• 채널 시냅스의 새로운 이미지들과 CALHM 채널 구조의 결정은
  이 독특한 시냅스에 대한 구조적, 기능적 통찰력을 제공했다.
• 본 리뷰에서는 테이스트 전달 및 신경전달에 대한 현재 관점을 논의하며, 이 분야의 최근 발전에 중점을 둔다.

 

 

 Introduction

 

• 맛(Taste)은 혀에서 지각되는 화학 감각(chemosensation)으로, 음식과 음료에 함유된 화합물에 의해 유발된다.
• 맛을 유발하는 화학 물질을 맛 물질(tastant)이라고 한다.
• 엄청 다양한 맛 물질들은 유발되는 맛의 질(quality)에 따라 다섯 가지 그룹으로 분류할 수 있다;
  단맛, 우마미, 쓴맛, 짠맛, 그리고 ​​신맛.
• 동물은 칼로리, 당, 아미노산에서 생성되는 단맛과 우마미에 끌린다. 
• 쓴맛과 신맛은 각각 잠재적으로 독성이 있거나 상한 식재료를 나타내며, 본능적인 회피를 유발한다.
• 나트륨(NaCl)의 짠맛은 체내 전해질 항상성(electrolyte homeostasis)을 미세하게 조절하기 위해 농도에 따라 매력적이거나 혐오스러울 수 있다.
• 따라서 맛은 식단 선택을 조절함으로써 생존에 중추적인 역할을 한다.
• 식단과 밀접한 관련이 있는 영양 과다의 만연은 현대 사회의 세계적인 건강 문제이므로,
  맛을 이해하는 것은 매우 중요하다.
  
  
• 맛 감지 기관(taste sensor organ)인 味蕾(taste bud)는 
  ⇒ 길쭉한 세포들이 모여 이루어진 군집(a cluster of elongated cells)으로, 
  ⇒ 주로 舌上上皮(lingual epithelium)에서 발견된다.
• 다섯 가지 기본 맛 각각은
  ⇒ 전담 味細胞(taste cells)에 의해  감지되며,
  ⇒ 이는 형태학적 및 기능적 특성에 따라
       Type I, Type II, Type III로 분류된다 (Fig. 1a).
  
  
• Type II cells는
  上端膜(apical membrane)에 특정 맛 수용체 분자가 발현되는 방식에 따라
  ⇒ sweet (🍰, 단맛, 甘味),
  ⇒ umami (🥩, 감칠맛, 旨味, 鮮味),
  ⇒ bitter (☕, 쓴맛, 苦味) 세포로 세분화된다.
• Type II cells의 독특한 특징 중 하나는
  ⇒ 일반적인 시냅스 小胞(synaptic vesicle)를 통한 토세포(exocytosis) 방식 대신,
  ⇒ “channel synapse”라고 하는 비전통적인 화학적 시냅스를 통해
  ⇒ 구심성 뉴런(求心性뉴런, afferent neurons)과 커뮤니케이트한다는 점이며,
  ⇒ 이 과정에서 활동 전위(活動電位, action potential)에 의해 활성화되는
  ⇒ 칼슘 항상성 조절인자 1/3(CALHM1/3) 이온 채널이
  ⇒ 신경전달물질(neurotransmitter) 방출 기구로 작용한다 [22, 38, 48, 72, 91].
  
  
• Type III cells는
  ⇒ OTOP1을 주요 신맛 센서 이온 채널로 사용하여 신맛에 반응하며 [98],
  ⇒ 求心性神經(afferent nerves)과 일반적인 소포성 시냅스(vesicular synapse)를 형성한다.
  
  
• Type I cells는
  ⇒ 膠細胞(glial cells)처럼 기능하며,
  ⇒ 가느다란 돌기를 뻗어 Type II 및 Type III cells를 감싸며, 물리적·화학적으로 그들을 분리한다.
  
  
• Salty taste (🍟, 짠맛, 鹽味)의 경우, 
• 아밀로라이드(Amiloride)에 민감한 성분은
  ➡ 채널 시냅스(channel synapse)를 가진, 아직 정확히 분류되지 않은 味細胞에 의해 중재되며 [60], 반면
• 아밀로라이드-비민감성 고농도 염분(high-salt taste)은
  ➡ bitter (😖, 쓴맛, 苦味) 및
      sour (🍋, 신맛, 酸味) 세포에 의해 감지된다 [62]. 
  
  
• 지난 수십 년 동안 수많은 연구를 통해 미뢰에서 미각 수용을 담당하는 많은 핵심 분자가 확인되었지만, 미각 메커니즘에 대한 우리의 이해는 여전히 불완전하며 여전히 빠르게 업데이트되고 있다.
• 본 리뷰에서는 미뢰에서 다섯 가지 기본 미각의 신호 전달 및 전달에 대한 현재의 이해를 요약하고 해당 분야의 최근 발전에 중점을 둔다.
  
  

 

 

▣ Figure 1 | 테이스트 신호전달과 신경전달 ▣ ▣ ▣  
a. 미뢰에서의 맛 코딩. 각 맛 특질은 일반적으로 전담 미세포들에 의해 감지된다 :
     sweet, bitter, umami, sour, and sodium cells. 
     신맛 세포는 type III cells로 분류되는 반면,
     단맛, 쓴맛, 감칠맛 세포는 공통적인 신호 전달 체계를 공유하기 때문에 type II cells로 함께 간주죈다.
     고-염분 맛은 쓴맛 세포와 신맛 세포에 의존한다는 점을 주지하라. 
b. Type III cells에서의 신맛 전달에는 OTOP1 및 K_ir2.1이 
    각각 H⁺ 센서 및 신호 증폭기 채널들로서 개입되며,
    신경전달을 위해 일반적인 소포성 시냅스들(vesicular synapses)을 채택한다.  
c. Type II cells 중 단맛, 감칠맛, 쓴맛 세포는 미각 수용체의 타입들은 다르지만
    유사한 신호전달 경로를 공유하는데,
    TRPM5 채널의 활성화가  활동전위 발생을 촉발하는 탈분극을 생성한다.
    나트륨 맛 전달은 ENaC를 통한 Na⁺ influx(유입)에 의해 시작되며,
    이는 활동전위 생성을 위한 역치 이상의 탈분극을 유도한다.
    Type II cells와 나트륨 맛 세포 모두 CALHM1/3 채널을 포함하는 채널 시냅스를
    활동전위-의존성 신경전달물질 방출의 통로로 사용한다.

OTOP1 ⇒ Otopetrin1; 
K_ir2.1 ⇒ inward rectifier K⁺ channel; 
ΔpH ⇒ intracellular acidification; 
PLCβ2 ⇒ phospholipase Cβ2; 
IP₃ ⇒ inositol trisphosphate; 
DAG ⇒ diacylglycerol; 
ER ⇒ endoplasmic reticulum; 
IP3R3 ⇒ inositol trisphosphate receptor type 3; 
TRPM ⇒ transient receptor potential melastatin; 
CALHM ⇒ calcium homeostasis modulator; 
ENaC ⇒ epithelial Na⁺ channel.

 

 Sour taste 🍋

 

• 세포외 및 세포내 양성자들(protons)이 신맛을 감지하는 type III cells의 주요 자극물이다. 
  따라서 H⁺ 방출 화학물질(즉, 산)은 신맛 물질(sour tastants)로 작용한다.
• 이온성 테이스트 자극이 이온 채널들을 통해 전달된다는 추측에도 불구하고,
  신맛 감지 채널의 분자적 정체성은 최근까지 밝혀지지 않았다.
• ASIC [99], HCNs [83], TRP channels PKD2L1 및 PKD1L3 [34, 36]을 포함한
  많은 양이온 채널들이 후보로 제안되었지만, 후속 연구들에서는 신맛과의 관련성을 뒷받침하지 못했다 [33, 68, 69].
• 그럼에도 불구하고
  PKD2L1⁺ 세포의 제거(ablation)로 산에 대한 미각 신경 반응이 완전히 소실됨에 따라,
  PKD2L1이 신맛을 감지하는 type III cells의 마커 유전자임을 확인했다 [34].
• 지난 10년 동안 Emily Liman과 동료들이 수행한 일련의 연구에서 이러한 분자적 식별을 활용하여 이전에는 알려지지 않았던 H⁺ 선택적 이온 채널인 otopetrin1 (OTOP1)이 진정한(bona fide) 신맛 센서 채널로 작용하는 정교한 신맛 전e달(sour transduction) 연쇄 반응을 밝혀냈다 (Fig. 1b).
• 신맛 전달(변환, sour transduction)의 초기 단계는
  ⇒ Zn²⁺-sensitive한
      H⁺-selective conductance (선택적 전도)를 통해
      정단막에 H⁺ currents가 흐르는 것이다.
  ⇒ 이 currents는 세포가 활동 전위를 충분히 생성할 수 있도록 탈분극시킬 수 있다 [8, 13].
  
• PKD2L1⁺ 및 TRPM5⁺ 미세포 간의 비교 전사체 분석을 통해,
  ⇒ OTOP1이 III형 세포에서 특히 H⁺ currents에 필요한 
      새로운 H⁺- selective ion channel protein (선택적 이온 채널 단백질)임을 확인했다 [98]. 
• 단일 입자 극저온 전자 현미경(single-particle cryo-electron microscopy , EM)으로 분석한
  제브라피시(zebrafish) OTOP1의 구조가
  OTOP1 채널이 양성자를 선택적으로 전도하는 방식에 대한 통찰력을 제공했다 [76].
• Otop1 knockout (KO) 마우스는
  type III cells와 미각 뉴런의 산에 대한 반응이 심각하게 약화되어 OTOP1이 신맛 센서임을 확인했다 [92, 114].
• OTOP1을 통한 H⁺ 유입은
  ⇒ 탈분극과 세포 내 pH(pHi) 감소를 초래하여
  ⇒ K_ir2.1 채널에 의해 매개되는
      pH_i에 민감한 휴지 K⁺ 전도를 억제하여 탈분극을 증가시킨다 [110].
  
  
• Type II cells는 또한
  ⇒ 세포내 산성화(intracellular acidification)에 대한 반응성을 설명하는
      K_ir2.1 currents를 가지고 있다 [110].
• 그들은 type III cells 보다 K_ir2.1 currents가 크지만, type III cells의 높은 입력 저항은 더 강한 탈분극을 초래한다.
• OTOP1과 K_ir2.1 채널은 함께 작용하여
  ⇒ 산성 자극을 막 탈분극으로 전환하여
  ⇒ 미각 뉴런과 시냅스에서 신경전달물질의 Ca²⁺ 의존성 세포외 분비를 위한
  ⇒ voltage-gated Ca²⁺ channels를 활성화하는 활동 전위를 유발한다.
• Adenosine triphosphate (ATP, 아데노신 삼인산)과 5-HT가 관련되어 있지만 [28, 41],
  type III cells와 afferent neurons (구심 뉴런)을 연결하는 주요 신경전달물질은 아직 확립되지 않았다.
  
  
• Acetic acid (아세트산)와 같은 弱酸은
  ⇒ 동일한 pH에서 强酸보다 신맛이 더 나는 것으로 지각되는데,
  ⇒ 이는 약산의 양성자화된 형태가 세포막을 투과해서 세포질에서 H⁺를 방출하여
  ⇒ 추가적인 세포 내 산성화를 유발할 수 있기 때문일 가능성이 높다.
• 특히, type III cells는 
  酸에 대해서 뿐만 아니라 탄산염 [12], 고농도의 염(salts)[62], 심지어 물[118]에도 반응한다.
• 더 나아가, 酸은
  구강 내 type III taste cells와 trigeminal nociceptors (삼차신경 통각 수용체)를 모두 자극한다 [95, 105].
• Type III cells의 광유전자적 활성화(Optogenetic activation)가
  생리학적 조건에 따라 마우스들에서 혐오적 행동과 매력적 행동을 유발했다 [106, 118].
• 이와 같이, type III cells로부터의 신경 출력(neural outputs)이
  이러한 막 특질들에 대한 우리의 지각에 어떻게 기여하는지에 대한 해답은 아직 남아 있다.

 Sweet, umami, and bitter tastes  🍰🥩☕

 

• 단맛, 감칠맛, 쓴맛을 내는 맛물질들은 전담하는 type II cells인 
  sweet, umami, and bitter cells에서 발현되는 
  특정 G protein-coupled receptors (G 단백질-결합 수용체)에 의해 감지된다.
• TAS1R family members는 단맛 수용체와 감칠맛 수용체를 구성한다 [57, 58, 117].
• Sweet cells는
  천연 및 인공 감미료를 감지하기 위해
  TAS1R2와 TAS1R3의 이종이량체(heterodimer)(TAS1R2/3)를 사용하는 반면,
  umami cells는
  다양한 L-amino acids와 뉴클레오타이드(nucleotides)를 감지하기 위해
  TAS1R1과 TAS1R3의 이종이량체(TAS1R1/3)를 사용한다.
  
  
• 한편, 사람과 마우스의 bitter cells는 
  각각 약 25개와 약 35개의 TAS2R을 발현하여 
  많은, 화학적으로 다양한 쓴맛 물질들을 감지한다 [1, 11].
  
  
• 단맛, 감칠맛, 쓴맛 수용체들의 미뢰 발현은
  별개의 세포로 분리되어 있지만, 모든 TAS1R 서브유닛을 발현하는 세포의 확인이 보고된 바 있다  [40].
• 맛 수용체의 하류에 있는 단맛, 감칠맛, 쓴맛 세포들은
  화학적 자극을 활동 전위 발화로 전환하기 위해 유사한 세포 내 신호 전달 경로를 공유한다.
  
  
• 맛 물질이 ​​미각 수용체에 결합하면 다음과 같은 신호 전달 연쇄 반응이 시작된다 (Fig. 1c):
  (i) 포스포리파아제 phospholipase Cβ2 (PLCβ2)의 활성화 [115],
  (ii) 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트 inositol 1,4,5-trisphosphate (IP₃) 생성,
  (iii) type 3 IP₃ receptor Ca²⁺ channels (IP3R3)을 통해
         소포체(endoplasmic reticulum)로부터 Ca²⁺ 방출로 인한
         세포 내 Ca²⁺ 농도([Ca²⁺]_i) 증가 [31],
  (iv) 세포막 1가 양이온 선택적 이온 채널
        (plasma membrane monovalent cation selective ion channels)인 
        TRPM5 [65, 115]의 Ca²⁺_i-dependent activation [32, 43, 66, 116]로
        점진적 탈분극(graded depolarization) 발생,
  (v) Na⁺ 활동 전위(Na⁺ action potential) 생성 [113].

 

 

• 주목할 점은, Trpm5 KO 마우스를 대상으로 한 이전 연구에서
  type II cells에서 TRPM5-비의존적 Ca²⁺_i-활성화 이온 채널이
  TRPM5보다 Ca²⁺_i에 대한 친화도가 훨씬 낮고,
  단맛, 감칠맛, 쓴맛에 대한 미각 신경 및 행동 반응이 잔류한다는 것이 보고되었다 [116].
• 한 최근 연구에서는
  또 다른 Ca²⁺-activated TRP channel인 TRPM4가
  TRPM5-independent responses을 매개(조정)한다는 증거가 제시되었다 [26].
• 이 전기적으로 흥분된(자극된) type II cells는 아래에 설명된 바와 같이
  채널 시냅스(channel synapse)를 통해 맛 정보를 求心 뉴런(afferent neurons)으로 전달한다.
  
  
• 일부 연구들에서는, 전형적인 TAS1R-매개 메커니즘 외에도, 
  단맛 및 우마미 맛 물질들에 대한 TAS1R-비의존적 수용체 메커니즘이 존재한다는 것을 보여주었다.
• 실제로 Tas1r3 KO 마우스는
  인공 감미료에 대한 인지 기능을 상실했고,
  당, 특히 glucose (포도당)과 glucose (글루탐산)에 대한 반응은 감소했지만 유의미하게 유지되었다 [19].
• TAS1R3-비의존적 포도당 및 글루탐산 감지에는
  각각 sodium-glucose cotransporter 1 (SGLT1)[109, 111]과
  metabotropic glutamate receptors (mGluR1 및 mGluR4, 대사성 글루탐산 수용체)[14, 108]가
  관여한다.
• 비대사성 포도당 유사체인 methyl-a-D-glucopyranoside가 포도당 작용을 모방한다는 관찰에 근거하여,
  SGLT1-mediated glucose-coupled Na⁺ influx (SGLT1-매개 포도당-결합 Na⁺ 유입)이
  활동 전위 생성을 위한 임계값 이상의 탈분극을 제공한다고 믿어진다 [109].
  
  
• GLUT 패밀리 포도당 수송체와 ATP-sensitive K⁺ channels (K_ATP) 또한
  SGLT1과 GLUT에 의해 세포 내로 운반된 단당류가 대사되어
  ATP 대 ADP 비율을 높이고
  K_ATP 채널을 닫아 막 탈분극을 유발하는 대사 경로를 구성함으로써 탈분극에 기여할 수 있다 [111].
• SGLT1, GLUT4 및 K_ATP 채널은
  TAS1R3⁺ taste cells에서 우선적으로 발현되므로 [111],
  포도당과 결합된 Na⁺ 유입을 수반하는 SGLT1-의존성 당 감지 메커니즘은
  소량의 소금(NaCl)이 음식의 단맛을 증가시키는 이유를 설명할 수 있다. 
• 흥미롭게도, 腸內 SGLT1은 최근 당 선호도 발달에 중요한
  gut-to-brain post-ingestive sugar-sensing pathway (장-뇌 사이의 섭취 후 당-감지 경로)를 개시하는
  포도당 센서로 확인되었다 [86].
• 따라서 SGLT1은 입과 장에서 설탕을 감지하는 데 중요한 분자이다.
  

 Salty taste 🍟

 

• 나트륨(Sodium)은 
  세포외액(extracellular fluid)의 주요 양이온이기 때문에 필수적인 미네랄이며,
  체액량 항상성(body fluid volume homeostasis)과 다양한 세포 기능을 유지한다.
• 반면에, 나트륨을 많이 섭취하면
  심혈관 질환(cardiovascular diseases)의 위험 요인인 고혈압과 관련이 있으므로 해롭다 [54, 84].
• 적절한 범위 내에서 섭취하는 나트륨의 양을 조절하기 위해 많은 포유류는
  sodium taste (나트륨 맛)[10]과
  high-salt taste (고염도 맛)[62]이라는 두 가지 솔트 테이스트 메커니즘을 갖추고 있다.

 

Sodium taste

 

• 나트륨 맛(sodium taste)의 주목할 만한 특징은 
  나트륨 염(sodium salts)에 대한 엄격한 선택성과 그리고
  이뇨제(diuretic)인 아밀로라이드(amiloride)에 대한 민감성이며,
  일반적으로 행동적 매력을 유발한다.
• DeSimone과 동료들의 선구적인 연구[30]와 그 이후 많은 연구자들의 기여[75]는
  sodium taste에 대한 센서 [10]를
  amiloride-sensitive epithelial Na⁺ channel (ENaC)(아밀로라이드-민감 상피 Na⁺ 채널)로 식별하는 데
  결정적인 역할을 했다. 
• 이 채널은
  α, β, γ 서브유닛으로 구성되며 [9, 61],
  미세포들의 정단막(apical membranes)에 위치한다 [112].
• 그러나 어떤 미세포들가 관여하는지, 그리고
  나트륨 맛에 관련된 세포 내 신호 전달 메커니즘의 세부 사항은
  오랫동안 수수께끼로 남아 있다.
• 나트륨 미세포(Sodium taste cells)는
  혀 앞쪽의 균상유두(fungiform papillae)에 있는 미뢰들에 존재하지만,
  혀 뒤쪽의 성곽유두(circumvallate papillae)에는 존재하지 않는다 [39, 59].
  
  
• 최근까지 나트륨 미세포들은
  type II 및 type III cells의 마커 단백질들(각각 TRPM5 및 Car4)을 발현하는 미세포 집단에서
  세 가지 ENaC 서브유닛들의 공동 발현이 없기 때문에 [10],
  type I cells의 하위 집합으로 여겨져 왔다 [15, 37, 56, 79]. 
• 그러나 type I cells의 특성은 전기적으로 흥분되지 않는다고 보고되어 있기 때문에,
  미각 센서 기능과 양립할 수 없는 것으로 보인다 [51].
  
  
• 나트륨 자극은 나트륨 미세포에서 어떻게 전달되는가?
• 한 연구에서는
  voltage-gated Na⁺ currents (I_Nav)가 없는 미세포에서만
  ENaC 활성 지표인 amiloride-sensitive current (I_amiloride)를 검출했지만[102],
• 다른 연구에서는 I_amiloride와 I_Nav를 모두 가진 세포가 보고되었다 [23, 52].
• 따라서 나트륨 미세포가 전기적으로 흥분되는지는 불분명했다.
• 더 나아가, 나트륨 맛 전달에 Ca²⁺ 신호가 관여하는지는 논란의 여지가 있으며 [6, 10],
  나트륨 미세포에서 구심성 뉴런으로의 신경 전달 기전은 아직 밝혀지지 않았다.
• 최근 한 보고[60]에서는
  나트륨 맛을 담당하는 세포를 확인하고 나트륨 맛 전달 기전을 규명했다 (Fig. 1c).
• ENaCα promoter 하에
  GCaMP3를 발현하는 마우스의 균상 미뢰로부터 채취한 ENaCα⁺ 세포에서
  Patch-clamp electrophysiology (패치 클램프 전기생리학)과 Ca²⁺ imaging을 통해,
  전기적으로 흥분성인 세포와
  비흥분성 세포의 두 가지 기능적으로 뚜렷한 세포 유형들에서 I_amiloride가 발견되었다.
• 흥분성 세포(excitable cells)에서
  ENaC를 통한 Na⁺ 유입은 [Ca²⁺]_i의 변화 없이 활동전위를 유발했다.
• 강력한 세포 내 Ca²⁺ 킬레이션을 이용한 Whole-cell current-clamp (전세포 전류 클램프) 기록은
  I_amiloride 단독 투여만으로도 Ca²⁺ 신호의 도움 없이 활동전위를 유발하기에 충분함을 더욱 입증했다.
• 따라서 ENaC-mediated Na⁺ influx 만으로도 활동전위 생성을 유도한다. 
• 흥분성 세포이지만, I_amiloride로는 비흥분성인 세포가
  type II cells에서 발견되는 신경전달물질 방출 채널인 CALHM1/3 이온 채널을 발현한다[48].
  
  
• 중요한 것은 CALHM1⁺ 세포에서 ENaCα의 조건부 KO가 아밀로라이드에 민감한 미각 신경 반응을 없앴고 NaCl에 대한 행동적 유인을 약화시켰다는 점이다. 
  ⇒ 이는 I_amiloride를 가진 흥분성 세포가 식욕을 유발하는 나트륨 맛을 매개함을 시사한다. 
• 나트륨 맛에서 CALHM 채널의 역할을 시사하는 이전 연구들[4, 97]과 일치하게,
  Calhm3의 전체 KO 마우스는 나트륨 맛에 대한 지각을 상실했고,
  CALHM1은
  ENaCα⁺ CALHM¹⁺ 세포로 확인된 나트륨 미각 세포와 P2X²⁺ 구심 신경 사이의 접촉 지점에
  국한되었다 (Fig. 2a).
• 이는 아래에 기술되는 바와 같이, type II cells에서의 CALHM1/3 channel synapse의 구조적 특징이다.
• 이러한 결과들은
  나트륨 미세포가 구심 뉴런들(afferent neurons)로의 신경 전달을 위해
  채널 시냅스를 이용함을 시사한다. 
• ENaCα⁺ CALHM1/3⁺ cells는 함께 나트륨 미세포들을 구성하며,
  ENaC를 매개로 한 경구의 Na⁺ 유입은
  CALHM1/3 채널 시냅스를 통해
  voltage-dependent neurotransmitter release를 유도하는
  활동 전위(action potentials)에 대한 역치 초과 탈분극을 유발한다.
• 나트륨 전달(sodium transduction)의 모든 단계는
  다른 유형들의 미세포들과 달리 전압 구동(voltage driven)되며 Ca²⁺ 신호와는 무관하다.
• 주목할 점은, ENaCα KO 동물에서 나트륨 미각 상실에 의해 ENaCα의 필요성이 확립되었지만 [10, 60],
  최근 한 스터디에서는
  세 가지 ENaC 서브유닛(α, β, γ)을 모두 발현하는 미세포들을 찾지 못하여,
  나트륨 미세포에서 기능적인 amiloride-sensitive Na⁺ channel의
  stoichiometry (化學量論)에 의문을 제기한다 [44].
  
  
• Type II 및 type III cells와 구별되는 Sodium taste cells (나트륨 미세포)는[10], type I cells의 하위 집합인가?
• ENaCα⁺ CALHM3⁺ 세포로 확인된 나트륨 세포는
  type I cell marker인 NTPDase2를 발현하지 않는다 [60].
• 따라서 나트륨 미세포는
  ⇒ 널리 알려진 I/II/III형 미세포 분류 외에도
  ⇒ 이전에는 확인되지 않았던 미세포 집단을 정의하는 것으로 보이며,
  ⇒ 이는 균상 미세포들(fungiform taste cells)에서 이전에 알려진 것보다 더 큰 다양성을 시사한다.
• 미세포 분류는 주로 유곽 미뢰들(circumvallate taste buds)에서 개발되어 왔으며,
  이것이 균상 미뢰(fungiform taste buds)에 적용되는지는 불분명하다.
• 균상 미세포의 다양성과 그리고 이들 중 나트륨 미세포가 어떻게 분류되는지를 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.
  
  
• 중요한 점은
  설치류의 짠맛에서 ENaC의 역할이 확립된 반면,
  인간의 지각된 짠맛에 대한 amiloride-sensitivity는 논란의 여지가 있다는 것이다
  [2, 29, 50, 63, 64, 77, 81, 93, 94]. 
• 이는 인간 미세포들에서 ENaC의 비전통적인 서브유닛 구성 또는 세포 내 위치를 반영할 수 있다 [82, 104].
• ENaC가 인간의 짠맛에 대한 주요 센서임을 뒷받침하는 직접적인 증거는 아직 입증되지 않았다 [5].
  

 

 

▣ Figure 2 | CALHM 채널, 구심 신경 섬유, 미토콘드리아의 특징적인 위치에 따라 정의된 채널 시냅스의 구조 ▣  
a. ENaCα-GCaMP3 마우스의 균상 미뢰에서
    GCaMP3(녹색) 발현과 CALHM1(적색) 및 구심 신경 섬유(P2X2, 청색)의 동시 염색으로 확인된
    나트륨 미세포의 초고해상도 이미지. 데이터는 [60]에서 가져왔음. 
b. B6 마우스의 균상 미뢰에서
    PLCβ2(청색) 발현과 CALHM1(적색) 및 미토콘드리아(시토크롬 c, 녹색)의 동시 염색으로 확인된
    type 2 미세포의 초고해상도 이미지.
    화살표는 미토콘드리아, CALHM1, 구심 신경이 서로 가까이 위치하는 채널 시냅스를 나타낸다.
    스케일 바, 2 μm

 

 

High-salt taste

 

• 지각되는 짠맛(perceived saltiness)은 
  경험이나 내적 상태에 의해 동적으로 조절되는 여러 가지 짠맛 경로들에 의해 결정된다.
• 실제로 나트륨 맛(sodium taste) 외에도 高鹽味(high-salt taste)라고 하는
  솔트에 반응하는 또 다른 테이스트 경로가 있다.
• 고염미는
  ⇒ 나트륨 맛보다 역치 농도가 더 높으며,
  ⇒ NaCl과 KCl을 포함한 다양한 솔트들에 의해 유발된다.
• 이 경로는
  ⇒ 아밀로라이드의 영향을 받지 않기 때문에
  ⇒ amiloride-insensitive salty taste로도 알려져 있다.
• 미뢰에서 高鹽의 지각은
  ⇒ 쓴맛을 감지하는 type II cells와
  ⇒ 신맛을 감지하는 type III cells에 의존하며
  ⇒ 일반적으로 행동 회피를 유발한다 [62].
• 다중적 세포 유형들을 리쿠르팅하는 것은 다중적인 수용체 메커니즘들이 관여할 가능성이 높다.
• 쓴맛 세포와 신맛 세포에는
  하나 이상의 쓴맛 수용체와 carbonic anhydrase 4 (탄산탈수효소 4)가 각각 존재한다는 것이 처음 제시되었다 [62].
  
  
• 더 최근의 한 연구[70]에서는 
  type II cells에서 高鹽 반응의 핵심 결정인자로 Cl^-를 제시했지만, 
  Cl^- 채널들과 수송체들의 관여는 배제했다 ([27] 참조).
• 또한 type III cells의 하위 집단은
  osmotically activated Na+-conducting ion channels (삼투압으로 활성화된 Na+ 전도성 이온 채널)을 포함한
  다중적 메커니즘들을 통해 高鹽 자극에 반응한다는 주장도 있다 [42].
• 이러한 상반되는 결과 때문에 고염 수용체의 본질은 여전히 ​​불분명하다.
• 더욱 복잡한 것은 최근
  염분 결핍 마우스에서 높은 역치 농도를 갖는
  CALHM1/3-dependent, ENaC-independent salt attraction behavior 가 관찰되었다는 것이다 [60].
• 이러한 attractive high-salt response가
  새로운 salty taste mechanism을 나타내는지, 아니면
  알려진 high-salt taste pathway에 대한 선호도에 대한 중추 조절(central modulation)의 결과인지는
  알려져 있지 않다.
• High-salt sensors를 식별하고,
  말초에서 그리고 뇌에서 각 솔트 테이스트 경로의 조절 및 통합을 이해하는 것은
  인간의 짠맛을 이해하고 나트륨 섭취를 줄이기 위한 전략을 수립하는 데 필수적이다.
  

 

 Channel synapse

• Type II cells는 신경전달물질 분비를 통해 미각 뉴런들에 맛 정보를 전달하지만, 
  이 신경전달의 기전은 오랫동안 미스터리로 남아 있었다.
• 신경전달의 가장 널리 알려진 화학적 신경전달 메커니즘은
  시냅스 소포(synaptic vesicles)에 함유된 화학물질들(일명 신경전달물질)이
  Ca²⁺-activated exocytosis (Ca²⁺로 활성화되는 토세포현상)에 의해
  시냅스 간극(synaptic cleft)으로 방출되어,
  시냅스 후 세포(postsynaptic cell)의 세포질막(plasma membrane)에 발현되는
  특정 수용체 ​​단백질들에 결합한다는 것이다.
• 그러나 type II cells는
  시냅스 소포(synaptic vesicles)와
  SNAP25 (Ca²⁺-activated transmitter exocytosis의 핵심 단백질)과 같은
  기존의 시냅스들의 필수 구성요소들을 가지고 있지 않다 [21].
• 시냅스 소포가 없는 미세포들이 어떻게 신경전달을 매개할까?

 

Discovery of the neurotransmitter-release channel, CALHM1/3

 

• ATP가 미세포들과 감각 신경섬유들을 연결하는 주요 신경전달물질로 제안되었다.
• Type II cells가
  맛 자극들에 반응하여 ATP를 방출하고 [28, 35, 55, 73, 91], 
  미세포들에 연결된(innervating) 구심성 미각 뉴런들(afferent gustatory neurons)이
  P2X2/P2X3로 구성된 ATP receptors를 발현하며 [7, 49], 
  P2X2와 P2X3의 더블 KO는 단맛, 쓴맛, 우마미 물질에 대한 미각 유발 반응을 없앴다 [28].
• NTPDase2가
  type I cells에서 발현되며,
  세포 외 ATP를 ADP로 분해하여 맛 지각에 기여하는 것으로 보인다 [3, 101].
• 따라서 ATP는
  방출(release), 특정 수용체의 존재, 제거 메커니즘을 포함하여
  신경전달물질에 대한 대부분의 기준을 충족한다 [28].
• 신맛 전달에서 ATP의 역할은 불분명하다.
• P2X2/P2X3 더블 KO 마우스는
  신맛 지각 기능을 잃었지만 [28],
  type III cells로부터의 ATP 방출은 아직 확인되지 않았다.
• 그러나 type III cells 신경전달물질 방출(neurotransmitter release) 메커니즘은 잘 알려져 있다.
  
  
• 全세포막(whole-cell membrane) 전기 용량(electrical capacitance) 변동에 따른
  막 표면적(membrane surface area) 변화에 대한 전기생리학적 추정은
  type III cells가
  조절된 토세포(regulated exocytosis)에서
  시냅스 소포 삽입으로 인해 세포 표면적이 증가함으로써
  막 탈분극에 반응한다는 기능적 증거를 제공했다[103].
• 이러한 기능적 데이터는
  type III cells에 전통적인 소포 시냅스(vesicular synapse)가 존재한다는 해부학적 증거와 일치한다 [17].
• 그러나 이러한 기능적 및 해부학적 특징이 type II cells에서는 발견되지 않았다.
• 이는 type II cells가
  이온 채널을 포함하는 비-토세포 메커니즘(non-exocytotic mechanisms)을 사용하여
  ATP를 방출한다는 것을 의미한다.
• connexin hemichannels (코넥신 헤미채널),
  connexin hemichannels (판넥신 1),
  maxi-anion channels (맥시 음이온 채널),
  volume-regulated anion channels (용적 조절 음이온 채널),
  CALHM channels을 포함하여
  다섯 가지 종류의 ATP 투과성 이온 채널이 알려져 있다. ([88]에서 리뷰했음).
• Pannexin 1은
  처음에 type II cells에서의  ATP-방출 채널로 제안되었지만 [20, 35],
  유전적 KO 연구들은 [71, 96, 100]
  Panx1 KO 마우스에서 type II cells로부터의 ATP 방출과 맛 지각이 모두 온전했기 때문에 그 관련성을 배제했다. 
• Connexin 또한
  type II cells의 ATP 방출에 연루되었지만[73, 74],
  맛 지각에 대한 그들의 기여는 KO 모델을 사용하여 테스트되지 않았다.
  
  
• 한편, CALHM1이 type II cells에서 ATP 방출 기구의 필수 구성 요소로 확인되었다 [91].
• CALHM1은
  원래 알츠하이머병에 대한 취역성을 컨트롤하는,
  이전에는 규명되지 않았던 이온 채널의 필수 구성 요소로 확인되었다 [24].
• 이후, 넓은 구멍(wide pore)을 가진
  세포막 비선택적 전압-개폐 이온 채널(plasma membrane non-selective voltage-gated ion channel)의
  구멍-형성 서브유닛으로 확립되었다 [47, 80].
• 주목할 만한 점은
  CALHM1의 활성화가
  ⇒ 세포질로부터 세포외 환경(extracellular milieu)으로
       ATP를 이동(translocation)시켜
  ⇒ CALHM1을
      새로운 voltage-gated ATP-release channel로 식별한다는 것이다 [91].
• 미뢰에서 CALHM1 발현은
  type II cells에서 선택적으로 발견되었으며 [53],
  Calhm1 KO는 II형 세포에서
  비선택적 voltage-gated currents와 taste-evoked ATP release을 폐지했고, 
  단맛, 쓴맛, 감칠맛에 대한 미각 신경 반응 및 행동 반응을 심각하게 손상시켰다.
  
• 이러한 연구 결과는
  CALHM1이 type II cell ATP-release channel의 필수 구성 요소임을 정립했다 [91].
• 그러나 이종 시스템들에서 발현되는
  CALHM1의 voltage-dependent activation의 kinetics는 (τ > 0.5초)
  너무 느려서 미세포들에서의 ATP 방출을 유발하는 빠른 Na+ 활동 전위에 의해 활성화될 수 없다 [55, 91].
• 더 나아가, 내생 미세포(endogenous taste cell) ATP 방출 채널은
  재조합(recombinant) CALHM1보다 상당히 빠른 활성화 속도(τ ~ 10ms)를 나타낸다 [46, 74].
  
  
• 또한, type II cell ATP release는, 
  carbenoxolone(카르베녹솔론)에 의해 억제되지만, 
  이종 발현되는 CALHM1 이온 전류는 억제되지 않는다[20, 35, 47, 55].
• 이러한 결과는
  CALHM1이 type II cell-mediated ATP release에 필수적이지만,
  다른 구성 요소들 또한 역할을 할 가능성이 있음을 시사한다.
• 최근 한 연구[48]에서는,
  CALHM1 同族體(homolog)인 CALHM3가
  CALHM1과 이종-올리고머화되어 빠른 활성화 속도(τ ~ 10 ms)와
  카르베녹솔론에 대한 민감성을 가진
  새로운 voltage-gated ATP-permeable CALHM1/3 channel을 형성한다는 것을 발견했다. 
• 이는 type II cells의 ATP 방출 채널의 특성과 일치한다.
• 주목할 점은
  CALHM1/3이 일반적인 voltage-gated K+ channels와 유사한 빠른 개폐 속도를 가지고 있으며,
  현재 활동 전위에 의해 활성화될 수 있는 것으로 알려진 유일한 ATP-release channel이라는 것이다.
• 마우스의 경우,
  CALHM1과 CALHM3은 type II cells에서 공동 발현되었으며,
  Calhm3 KO는
  ⇒ endogenous type II cell ATP channel current와
      taste-evoked ATP release를 없앴고,
  ⇒ 단맛, 우마미, 쓴맛에 대한 미각 신경 및 행동 반응을 현저히 손상시켰다.
  
  
• 따라서 CALHM1/3 channel은 
  type II cells에서 빠른 신경전달에 필요한 진정한 ATP 방출 채널로 정립되었다 (Fig. 1c).
• 최근에는 CALHM1/3이
  나트륨 맛(sodium taste)의 신경전달(neurotransmission)을 매개하는 것으로도 밝혀졌다 [60] (Fig. 1c).
• 활동전위에 의해 활성화되는
  신경전달물질 방출 채널(action potential-activated neurotransmitter-release channel)의
  이러한 발견은
  시냅스 소포(synaptic vesicles)가 없는 미세포(taste cells)가 신경전달물질(neurotransmitters)을 방출하는
  분자적 메커니즘을 정립한다.
• 이는
  미세포들에만 존재하는 새로운 방식(new mode)의 화학적 시냅스(chemical synapse)를 나타내며,
  기존의 “vesicular synapse (소포 시냅스)”와
  대조적으로 “channel synapse (채널 시냅스)”라고 명명한다 (Fig. 1).

 

Structure of the channel synapse

 

• 최근 초고해상도 면역조직화학 분석을 통해 
  type II cells와 sodium taste cells의 基底外側 膜(basolateral membrane)에서 
  CALHM1이 P2X2-expressing afferent nerve fibers (P2X2-발현 구심신경 섬유) 근처에 위치한
  별개의 點狀部(discrete puncta, 點)에 위치하는 것을 확인했다 [38, 60, 72].
• 또한, 초미세구조 면역조직화학 분석에서
  큰 “atypical(이례적인)” 미토콘드리아(mitochondria)가
  CALHM1을 축적하는 막 영역(membrane areas)과
  일관되게 밀접하게 병치되어(juxtaposed) 있음을 확인했다 [72].
• 미토콘드리아에서 ATP 생성의 약리학적 억제는
  미세포 ATP 방출을 차단하여 방출된 ATP의 직접적인 공급원이 세포질 풀(cytoplasmic pool)이 아닌
  그 이례적인 미토콘드리아(the atypical mitochondrion)임을 시사한다 [72].
• ATP source (공급원),
  ATP-release channel (ATP 방출 채널,) 그리고
  ATP receptors (ATP 수용체)의 밀접한 결합은
  channel synapse (채널 시냅스)의 구조를 정의하며,
  synaptic vesicles (시냅스 소포)가 없는 상황에서도
  안정적이고 공간적으로 국소화된 신경전달물질 방출을 가능하게 하는 것으로 여겨진다 (Fig. 2).
• 세 가지 구성 요소의 이러한 공간적 배열은 우연의 산물이 아닐 가능성이 높으며,
  미토콘드리아의 외막(outer membrane)과 세포막(plasma membrane) 사이의
  균일한 거리(20~40nm)와
  미세포와 신경 사이의 균일한 거리(10~15nm)에서 알 수 있듯이,
  스캐폴드 단백질(scaffold proteins)과 관련이 있을 가능성이 높다 [72].
• 이러한 스캐폴드 단백질(scaffold proteins)을 식별하면 채널 시냅스 형성에 대한 이해가 더 쉬워질 것이다.
  
  

Structure of CALHM channels

 

• CALHM channel family는 
  CALHM1~6의 6가지 멤버로 구성되며 [24], 
  그중 CALHM1, CALHM2, CALHM3은
  ■ taste neurotransmission (미각신경전달) [48, 60, 89, 91],
  ■ neuronal excitability (신경 흥분성) [47],
  ■ Alzheimer’s disease (알츠하이머병) [24],그리고
  ■ depression (우울증) [45]을 포함한 생리학적 및 병리학적 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.
  
  
• 단일 입자 극저온 전자현미경(single-particle cryo-EM, CCREM)을 이용한 최근 연구에서
  여러 CALHM 채널의 구조가 밝혀졌고,
  CALHM이 이온 채널로 기능하는 방식에 대한 통찰력을 제공했다 [16, 22, 25, 67, 85, 107].
• 이전에 예측된 바와 같이[24, 47, 80, 87, 90],
  모든 CALHM 채널의 프로토머(protomers)는
  ⇒ 4개의 막관통(transmembrane, TM) 나선(helices)과
  ⇒ 세포질 C-말단 나선(cytoplasmic C-terminal helices, CTH)을 가지고 있다.
• 이러한 막 토폴로지(membrane topology)는
  코넥신(connexins), 이넥신(innexins), 판넥신1(pannexin1), 그리고 LRRC8과 같은
  다른 대공 형성 채널 단백질(large pore-forming channel proteins)을 연상시킨다.
• 그러나 세포 외 측면(extracellular side)에서 볼 때,
  CALHMs의 TM1, TM2, TM3, TM4 나선들은 시계 반대 방향으로 배열되어 있어
  다른 大孔 채널들과 구별되는데, 이들 모두 시계 방향으로 배열되어 있다.
• CALHMs은
  ⇒ 8량체(octamers)에서 12량체(dodecamers)까지
  ⇒ 다양한 올리고머 조립체(oligomeric assemblies)를 나타내며, 따라서 크기도 서로 다르다. 
• 하지만
  이러한 다양한 올리고머 조립체의 생리학적 관련성은 아직 잘 밝혀지지 않았다 [16, 22, 25, 67, 85, 107].
  
  

 

▣ Figure 3 | CALHM1 채널의 구조 ▣ ▣ ▣  
a  킬리피쉬(killifish) CALHM1 8량체의 전반적 구조,
     세포외부로부터 보이는 것 (左), 막과 평행하게 바라본 모습 (右). 
b  킬리피쉬 CALHM1의 채널 기공이 표면 표현의 횡단면으로 표현되었다. 
     두 개의 마주보는 서브유닛에 대한 각 영역은 다음과 같이 표시되어 있다.
     NTH는 ⇒ 분홍색,
     TM1은 ⇒ 보라색,
     TM2는 ⇒ 파란색,
     TM3은 ⇒ 연두색,
     TM4는 ⇒ 주황색,
     세포 외 영역은 ⇒ 노란색,
     세포 내 TM2와 TM3 부분은 ⇒ 청록색, CTH는 ⇒ 빨간색이다.

 

• 인간의 CALHM1 및 CALHM1/3에 대해
  이전에 제안된 6량체 조립(hexameric assembly)과 달리, 세 가지 스터디들에서
  킬리피쉬(killifish) CALHM1 [22](그림 3a),
  닭(chicken) CALHM1 [85], 그리고
  제브라피쉬(zebrafish) CALHM1 [67]의 8량체 조립(octamer assembly)이 밝혀졌다.
• 이 스터디들은
  서브유닛 상호작용을 담당하는 잔류물이
  CALHM1 오솔로그(orthologs)에 매우 잘 보존되어 있기 때문에,
  인간 CALHM1도 8량체일 가능성이 있음을 시사한다 [22, 85].
• 더 나아가, CALHM1과 CALHM3 사이의 서열 유사성(sequence similarity)을 바탕으로
  CALHM1/3 채널은 헤테로 8량체(hetero-octamer)로 추정된다 [22].
• 킬리피쉬(killifish) CALHM1에서 구멍 구조(pore architecture)가 가장 자세하게 분석되었으며,
  TM1 앞의 N-말단 나선(N-terminal helix ,NTH)이 성공적으로 시각화되었다 [22].
• 킬리피쉬(killifish) CALHM1은
  막(membrane)에 직각인 중심축을 따라 채널 구멍(channel pore)을 가지고 있으며,
  NTH는 구멍에서 단일 수축 부위(single constriction site)를 형성하며
  가장 좁은 직경은 15.7 Å이다 (Fig. 3b).
• NTH가 절단된 돌연변이 채널(NTH-truncated mutant channels)은
  향상된 ATP-방출 활성을 보였으며,
  이는 채널 구멍 구조(channel pore architecture)에서 NTH의 역할을 뒷받침한다 [22].
  
  
• 관찰된 직경은 
  인간 CALHM1의 기능적으로 추정된 값(~ 14 Å)[80]에 가깝고 그리고 ATP 분자 크기(~ 12 Å)보다 크다.
• 인간 CALHM1은
  ⇒ 양이온(cations)과 음이온(anions) 모두 투과 가능하며,
  ⇒ 상대 투과도(relative permeabilities)는 PCa:PNa:PK:PCl = 11:1:1.17:0.56이다 [47].
• NTH의 구멍을 향하는 잔류물(pore-facing residues)은 중성(neutral)이며,
  이는 약한 전하 선택성(weak charge selectivity)을 설명할 수 있다.
• 따라서 킬리피시(killifish) CALHM1의 관찰된 구멍 구조는
  인간 CALHM1의 기능적 구멍 특성과 일치한다.
• 이러한 결과는
  미세포에서 신경전달물질 방출 채널인 CALHM1/3의 구조와 ATP 투과에 대한 중요한 통찰력을 제공한다.
• 그럼에도 불구하고, 이종체(heteromeric) CALHM1/3의 구조는 아직 밝혀지지 않았다.
• 또한, CALHM1과 CALHM3은
  표준 전압 센서 도메인(canonical voltage-sensor domains)을 가지고 있지 않지만,
  CALHM1/3은 탈분극(depolarization)에 의해 빠르게 활성화된다 [48].
• CALHM 채널의 전압 의존적 게이팅(voltage-dependent gating)의 구조적 기초를 파악하기 위해서는
  추가 연구가 필요하다.
• 마지막으로,
  CALHM2의 추정 폐쇄 상태 구조(putative closed-state structure)가 보고되었지만 [16],
  CALHM1과 CALHM1/3 폐쇄(closing)에 관여하는 메커니즘 또한 아직 밝혀지지 않았다.
  

 

 Conclusions

 

• 지난 몇 년 동안 기본 맛들에 대한 지각에 사용되는 
  전달 메커니즘(transduction mechanisms)에 대한 이해가 크게 진전되었다.
• 현재 미세포가 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 신맛, 나트륨 맛을 어떻게 전달하는지에 대한
  분자 수준의 이해가 상당히 향상되었지만,
  고염 맛 수용체와 전달 메커니즘을 규명하는 것은 인간의 짠맛을 이해하고 조절하는 데 매우 중요하다.
• 채널 시냅스의 발견은
  신경 화학적 커뮤니케이션 메커니즘에 대한 새로운 패러다임을 제공한다.
• 단맛, 감칠맛, 쓴맛, 나트륨 맛 외에도 최근 연구에서는
  채널 시냅스(channel synapse)가
  덜 연구된 맛인 지방 맛(fat taste)의 신경 전달(neurotransmission)에 관여함을 밝혔다 [78].
• 따라서 채널 시냅스는 신맛을 제외한 모든 맛들을 매개(mediate)할 수 있다.
• 채널 시냅스는 미각에 어떤 이점을 제공할까?
  혀 밖에서는 어디에서 기능할까?
  이러한 질문들은 아직 답은 나오지 않았다.

 

 References