味覺과 代謝의 生理的 統合

 

 

 

“잃어버리기 전까지는 무엇을 놓치고 있는지 모른다”는 말은 미각에도 분명히 적용되는 뻔한 소리이다. 미각이 주목을 받기까지는 팬데믹이 필요했다. 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염은 미뢰 내 감염으로 인해 급성 미각 상실이나 왜곡을 유발할 수 있으며 [1], 경우에 따라 장기적인 미각 기능 장애를 초래할 수도 있다. [2,3]

화학 감각 장애는 삶의 즐거움을 크게 저해할 수 있으므로, 미각에 대한 이해의 최근 진전을 평가할 적절한 시기이다. 
혀의 맛 지도에 관한 신화(수십 년간의 연구를 통해 그 허구가 반증되었음에도 불구하고 집단 의식 속에 여전히 남아 있음)와 미각이 입에만 국한된다는 관념과 같은 오래된 관념을 버릴 때이다. 연구에 따르면 구강외 미각 수용체의 하류 신호 전달은 의식적인 미각이 사라진 후에도 오랫동안 우리의 생리적 균형을 조절한다.

 

본 리뷰에서는 두 가지 중요한 진전 영역을 강조한다.
첫째, 미각 생리학 및 생화학, 전형적인 미각 지각을 매개하는 수용체, 그리고 미각 신경전달에 대한 최신 정보를 제공한다.
둘째, 첨가당과 비영양성 감미료의 건강 영향에 대한 최근 언론 보도 및 연구 보고서의 맥락에서 미각을 살펴본다.
이 연구 분야는 구강 외 미각 수용체의 역할과 음식 섭취, 신진대사, 그리고 비만과의 연관성을 강조하며, 흥미로운 “생각거리”를 제공한다.

 

[BGM] Rachmaninov_ Piano Concerto #2 In C Minor, Op. 18 - 2. Adagio Sostenuto

 

 

맛 지각(Taste perception)은 음식에 함유된 비휘발성 화학물질인 맛 물질(tastants)이 입안에 들어가 taste receptor cells (TRC, 맛 수용체세포)를 활성화시키면서 시작된다. 이 세포는 sweet (단맛), umami (savory, 감칠맛), bitter (쓴맛), salty (짠맛), 그리고 sour (신맛)의 다섯 가지 주요 맛 특질들을 모두 인식한다. “fat(기름, 지방)”의 맛에 대한 증거도 있다 [4].

테이스트는 감정적인 측면에서 pleasant (appetitive) 또는 aversive (revulsive)으로 묘사된다.
TRCs는 혀의 살집이 있는 돌기(fleshy protuberances)인 미각 유두(taste papillae)에 묻힌 味蕾(taste buds)에 존재한다 (Fig. 1). 

TRCs가 활성화되면, 뇌는 이 맛 물질 정보를 후각 및 삼차신경 전달(trigeminal-nerve transduction) (질감, 온도, 통증 감지)과 통합하여 우리가 섭취하는 모든 것에 대한 복잡한 지각을 형성한다. TRCs는 형태학적으로 type I, type II, type III로 분류되며, TRC 기능, 분자 마커 또는 둘 다의 차이에 따라 세분될 수 있다 (Fig. 1). 또한 미뢰의 기저부와 측면에 네 번째 세포인 type IV 세포가 존재한다는 것을 알고 있다 [5]. 한때는 각 기본 맛 특질(basic taste qualities)에 반응하는 미각 세포(taste-sensing cells)가 별도의 영역들에 집중되어 있다는 믿음이 있었지만, 이는 정확하지 않다. 각 맛 물질에 민감한  TRCs는 혀 전체의 미뢰에 존재하며, 이는 특정 맛에 해당하는 혀 영역을 나타내는 테이스트 지도가 없다는 것을 의미한다 [5]. 

 

 

 

▣ Figure 1. Anatomy and Physiology of the Tongue and Taste Buds.  유두에는 세 가지 유형이 있다 (패널 A):  菌狀乳頭(fungiform, FFP),  葉狀乳頭(foliate, FLP), 그리고  城郭乳頭(circumvallate, CVP)이다.  CVP는 최대 11개까지 있으며 가장 크고 혀의 뒷면에서 쉽게 볼 수 있다. FLP는 혀의 양옆에 있는 평행 주름이다.  FFP (filiform papillae, 絲狀乳頭)는 수백 개에 달하고 육안으로도 볼 수 있으며, 혀의 앞쪽에 흩어져 있으며, 미뢰가 없는 네번째 유두 유형이다.  絲狀乳頭는 입을 헹구고, 음식을 이동시키고, 촉각, 통증, 온도에 반응하여 기계 감각 기능을 수행한다. 각 미뢰에는 맛 수용체 세포(taste receptor cells, TRCs)의 융모(bushy network of villi)로 둘러싸인 미뢰 구멍(미공)이 있다. 사람은 최대 4,500개의 미뢰를 가지고 있지만, 그 수는 매우 다양하며, 그 중 50~60%가 CVP에 있다.  각 미뢰는 위치에 관계없이 약 60개의 TRCs (형태학적으로 types I, II, III)와 전구 세포(type IV)를 포함한다. Types I, II, III은 TRC 기능, 분자 마커 또는 둘 다의 차이에 따라 세분될 수 있다 (패널 B). 다른 TRCs를 감싸고 있는 type I TRCs는 세포막에 NTPDase2를 가지고 있으며, 이는 type II TRCs에서 방출된 ATP를 분해한다. 단맛 (TAS1R3 및 TAS1R2), 우마미 (TAS1R3 및 TAS1R1), 쓴맛 (TAS2R)에 필수적인 G protein–coupled receptors가 type II TRCs에 존재한다. 각각의 맛 물질에 반응하여, 이들은 CALHM1/3 채널을 통해 미뢰들에 걸친 미뢰내 신경섬유(intragemmal nerve fibers )에 있는 퓨린성 수용체(purinergic receptors)로 신호 전달 분자인 ATP를 방출한다. 기분 좋은 짠맛을 담당하는 나트륨 이온은 TRC의 epithelial sodium channels (ENaC)을 통해 유입되며, 신호전달 분자로 ATP를 사용한다. 전형적인 신경 시냅스를 가진 유일한 TRC 타입인 type III TRCs는 신맛이나 산성 맛 물질을 감지하여 5-hydroxytryptamine (5-HT)과 같은 신경전달물질 방출을 유도하는 양성자 채널(OTOP1)을 가지고 있다.

 

 

미뢰에서 膠細胞 타입의 type I TRCs는 미뢰의 구조를 지지한다.
이 세포의 세포막(plasma membranes)에서, NTPDase2 효소는 type II cells가 맛 물질에 반응하여 분비하는 미뢰 내의(intragemmal) ATP를 분해한다.
Type II TRCs는 G protein–coupled receptors (GPCR)의 하위 계열들을 통해 단맛, 감칠맛, 쓴맛을 감지한다 :
TAS1R (TAS1R1, TAS1R2, TAS1R3)과 TAS2R. 

이러한 맛 수용체들은 異種三量體 G 단백질인 α-gustducin을 자극하여 세포 내 신호 전달을 시작한다.
결과적으로 발생하는 연쇄 반응은 
⇒ phospholipase (인지질 분해효소) Cβ2, inositol triphosphate (IP₃) 생성을 포함하는
    공통적인 하류 경로를 따르며,
⇒ 이는 小胞體(endoplasmic reticulum)로부터의 Ca²⁺ 방출을 유발하고, 
⇒ 이어서 Ca²⁺-의존적으로 
    일시적 수용체 전위 멜라스타틴 5(transient receptor potential melastatin 5, TRPM5) 채널을 활성화시켜,
⇒ 세포 탈분극(cell depolarization) 및
⇒ 특수 채널(CALHM1/3)을 통한 ATP 방출로 마무리된다 [6].
⇒ ATP는 신경 섬유의 퓨린성 수용체(purinergic receptors)를 활성화하는 진정한 TRC 신경전달물질로,
    이 수용체는 맛 물질 정보를 뇌로 전달한다.

 

단맛과 우마미 type II TRCs는 TAS1R3를 발현하는데, 이 수용체는 TAS1R2 및 TAS1R1과 이종이량체(heterodimers)를  형성하여 단맛과 감칠맛을 각각 감지한다. 어떤 상황에서는 TAS1R3 자체가 저-친화도 단맛 수용체이며 [7], 그리고 TAS1R3 동종이량체(heterodimers)는, 특히 非-미각 조직에서, 세포 표면 포도당 센서로서 기능을 할 수 있다 [8].
최근에, 연구자들은 테이블 솔트 (염화나트륨[NaCl] 농도, <30 mM)에서 발견되는 Cl^- 이온이 TAS1R3의 리간드(ligand)이기도 하며, 식욕을 유발한다는 사실을 발견하여, TAS1R3가 생명 유지에 필요한 맛(즉, 에너지와 소금)에 상응하는 유쾌한 맛을 전달한다는 가설에 힘을 실어주었다 [9]. 

 

30~150 mM의 NaCl 농도는 짠맛과 식욕 전달을 위해 TRC 서브세트에서 상피의 나트륨 채널(ENaC)에 의존한다.
마우스에서, 이 채널은 아밀로라이드(amiloride)에 의해 차단된다.
ENaCs는 
⇒ Na⁺ influx를 허용하고,
⇒ 이어서 세포 탈분극(cell depolarization),
⇒ 활동전위 생성 (action potential generation), 그리고
⇒ CALHM1/3 채널을 통해 구심성 섬유(afferent fibers)로의 ATP 방출을 유도한다 [10].

이 과정은 인간에서는 확인되지 않았으며, 인간은 실제로 아밀로라이드에 대한 식욕을 유발하는 짠맛에 둔감한 것으로 보인다 [11].
한 가지 가능한 설명은 인간의 ENaC가 구조적으로 다르거나, 인간의 식욕을 유발하는 짠맛이 마우스 하위집단과 완전히 다른 TRCs 하위집단에 의해 매개된다는 것이다.
인간과 마우스 모두에게 혐오감을 주는 매우 높은 NaCl 농도는 쓴맛을 내는 type II TRC 뿐만 아니라 type III cells [12], 그리고 아마도 삼차신경(trigeminal nerve)의 자유신경 말단(free nerve endings)에서도 반응을 활성화시킬 수 있다. 
Bitter type II  TRCs는 복수의 TAS2Rs을 발현하며, 최소 25개의 TAS2R 유전자가 인간에서 발현되는 것으로 알려져 있다 [13].
이러한 수용체는 수천 가지의 쓴맛 물질들을 구별할 수 있는데, 일부 수용체는 하나 또는 소수의 맛 물질에 좁게 반응하는 반면, 다른 수용체는 여러 가지 많은 쓴맛 물질들에 광범위하게 반응하기 때문이다 [13].

 

Type III TRCs는
⇒ 5-hydroxytryptamine (5-HT)과 같은 고전적인 신경전달물질을 함유하는
⇒ 고밀도 시냅스 소포 (synaptic vesicles)를 가지고 있으며,
⇒ 이는 산 자극에 반응하여 방출된다.

이들은 주변 신경 섬유들과 고전적인 시냅스를 형성하는 유일한 TRCs이다. 또한 신맛(감귤류와 같은 산 감지)과 염화암모늄(아미노산 분해 산물 및 부패한 육류)을 감지하는 데 필요한 양성자 채널 OTOP1을 가지고 있다는 점에서 독특하다 [14]. 
대부분의 종들의 경우에서, 신맛은 혐오적이지만, 인간은 산성 식품에 의해 유발되는 신맛을 즐긴다. 이는 특정 농도까지는 개인마다 다르게 나타나는 것으로 보이며, 농도가 높아지면 혐오감을 느끼는데, 이는 아마도 통증을 유발하기 때문일 것이다 [15]. 신맛에 대한 이러한 친화성에 대한 가능한 이유는 산이 유해한 미생물 성장을 억제하거나, 아미노산의 존재를 알리는 신호(우마미 지각을 유발할 수도 있음)이거나, 음식이 발효되어 정신 활성(예: 알코올)을 나타낼 수 있음을 나타낼 수 있기 때문이다. 또한 신맛은 진화적으로 인간을 비타민 C 공급원으로 이끌었을 수 있다 [15].

 

Type III TRCs는 carbonic anhydrase (탄산 탈수효소)라는 효소를 통해 이산화탄소에 반응하며 [4], 이 효소는 탄산 맛(taste of carbonation )에 필요한 다른 체성감각 입력(somatosensory inputs)과 통합된다 [16].
또한, 마우스에서 광유전학 연구(즉, 빛을 실험적으로 사용하여 세포 행동에 영향을 미치는 연구)는 이러한 세포가 물의 맛(taste of water)을 인식하는 데 관여한다고 제시한다 [17].
Type III 맛 물질 감지 및 그에 따른 뇌에서의 신호 통합에 대한 추가 연구는 물, 신맛, 암모늄 자극을 구별하는 방법을 명확히 하는 데 도움이 될 것이다.
마지막으로, 마우스에서 type III TRCs의 하위 집합은 단맛, 쓴맛, 우마미와 같은 광범위한 맛 자극들에 반응하는 것으로 설명된 바 있다 [18].

 

미뢰의 바닥과 측면들에는 다른 세 가지 TRC 타입들의 전구체인 type IV cells가 있다.
성숙한 TRC는 평생 동안 분화하지만, 마우스 오가노이드 배양 연구는 이 과정이 시간이 지남에 따라 변한다는 것을 제시한다 [19]. 연구자들은 인간의 TRC 전구체들을 완전히 특성분석하기 위해 노력하고 있으며, 이 프로젝트는 예를 들어 SARSCoV-2 감염으로 인한 장기적인 미각 상실 및 기능 장애를 이해하는 데 관련이 있다 [2,5].
인간의 미뢰에 대한 관심에도 불구하고 인간을 대상으로 한 연구는 방법론적 제약에 직면한다.

마우스 연구에서는 미뢰의 절반을 포함하고 있기에 주로 성곽유두(circumvallate papillae)를 사용하지만, 대부분의 인간 데이터는 균상유두(fungiform papillae)에서 나온다.  균상유두는 재생이 입증된 유일한 유두 유형이며, 살아있는 피험자에서 쉽게 생검할 수 있기 때문이다. 사람 간에 균상유두의 밀도와 미뢰의 수는 큰 차이가 있으며, 이는 나이가 들면서 감소하는데, 이는 종단 연구[20] 및 횡단 연구[21]에서 보고된 현상이다.

 

TRCs는 빠른 회전율을 겪기 때문에 신경 감각 무결성(즉, 단맛 수용체가 “sweet” 뉴런에 신호를 전달함)을 유지하는 것이  필수적이다 (Fig. 2).
미각 전달의 표지선 모델(labeled-line model of taste transmission)은 맛 수용(taste reception)과 뇌에서의 신호 통합을 연결한다.
연구진은 설치류에서 세포 표면 수용체와 무관한 세포 내 신호 전달을 활성화하기 위해 화학유전학적 조작을 사용하여, 단맛 TRCs가 식욕 행동을 유도하는 반면, 쓴맛과 신맛 TRCs는 혐오 행동을 유도한다는 것을 발견했다 [22].
단맛, 우마미, 쓴맛의 하류 신호전달(downstream signaling)은 동일하므로, 섬엽(insula)으로의 표지선 유형의 전달을 추론할 수 있으며, 이를 통해 전용 신경 섬유와 뉴런이 세 가지 맛 물질들과 NaCl을 해독한다. 이에 대한 증거는 미각 피질(gustatory cortex)에서 각 맛 물질에 반응하는 뉴런이 있는 공간적 분리를 보여준 2광자 칼슘 이미징 (two-photon calcium imaging)에서 나왔다 [23].

 

 

 

▣ Figure 2. Transmission of Taste Information.  미뢰를 지배하는 섬유는 신호를 고립로(tractus solitarius, NTS) 핵의 미각 영역으로 전달한 다음 視床과 미각 피질(빨간색으로 표시된 경로)로 전달한다.  각 미뢰는 일차 미뢰내 미각 섬유(primary intragemmal gustatory fibers)의 지배를 받으며, 이 섬유는 여러 미뢰와 광범위하게 분지하여 연결되고 많은 TRCs와 상호작용한다.  이로 인해 수많은 TRCs의 입력을 반영하는 전기적 활성이 발생한다.  菌狀乳頭의 미뢰는 膝狀神經節(geniculate ganglion)의 감각 뉴런에 의해 지배 받으며, 안면 신경(뇌신경 [CN] VII)의 고삭신경(chorda tympani, 고실끈 신경) 가지를 통해 전달된다.  혀의 뒤쪽 1/3에 있는 미뢰는 錐體 神經節(Petrosal ganglion)의 감각 뉴런에 의해 지배 받으며, 舌咽神經(CN IX)의 혀 가지를 통해 전달된다.  口蓋(palate)에 있는 분리된 미뢰들은 CN VII의 大淺錐體神經分枝(greater superficial petrosal branch)의 지배를 받는 반면, 후두개와 식도에 있는 미뢰는 미주신경(CN X)의 상후두분지(superior laryngeal branch)의 지배를 받는다.  CN VII, IX, X에서 나온 감각 섬유는 연수(medulla)로 들어가 NTS의 주측과 외측에 위치한 미각 영역 내 가느다란 세포 기둥과 시냅스를 형성한다.  그곳에서 뉴런은 視床後腹側核内側部(ventral posteromedial nucleus)로 투사된다.  다음으로, 뉴런은 대뇌 피질의 전측 섬(anterior insula)과 전두엽(frontal operculum)으로 투사되는데, 이는 미각의 의식적인 지각과 구별을 용이하게 한다.  미각에는 질감, 온도, 매운 음식과 민트 음식에 대한 반응과 같은 체성 감각이 포함되는 경우가 많다.  이러한 감각은 三叉神經節에서 기원하는 三叉神經(CN V)의 분지를 통해 전달된다. 거기에서 정보는 꼬리 腦橋(caudal pons)의 주핵으로 전달되고, 이 주핵은 視床後腹側核内側部 (ventral posteromedial nucleus of the thalamus)으로 투사되고, 마지막으로 뇌의 頭頂葉(parietal lobe)에 있는 체성감각피질(somatosensory cortex)로 전달된다 (파란색으로 표시된 경로).

 

 

그러나 이러한 엄격한 특이성은 뜨거운 논쟁의 대상이며, 다른 증거들은 맛 정보가 자극 발화 패턴 (patterns of impulse firings)을 갖는 신경회로를 통해 전달되는 조합적 코딩(combinatorial coding)을 지지한다. (자세한 내용은 Roper.24 참조)
간결한 설명은 다음과 같다. 

단일 자극의 농도가 낮을 ​​때, 표시된 맛 전달 경로(labeled line of taste transduction)가 작동하며, 식욕 자극과 혐오 자극(생명 또는 죽음, 존재할 것인가 말 것인가, 삼킬 것인가 말 것인가 - 즉각적인 결정 요건)을 매우 정교하게 분리한다.
그러나 복잡한 음식은 더 광범위하게 반응하고 특정 음식의 내용에만 최대로 반응하는 신경 섬유를 포함하는 교차 섬유 패턴(cross-fiber pattern)을 필요로 한다. 이를 통해 전체 섬유 레퍼토리에 걸친 활동을 비교하여 뇌가 전체 음식의 품질과 관련된 정보를 추출할 수 있다.

 

맛 지각의 조율에 더해, TRCs에서 생성되어 TRC 시그널링을 조절하는 호르몬이 있다.
⇒ 장의 장내분비 세포 (cholecystokinin, glucagon-like peptide 1 [GLP-1], 
    ghrelin, peptide YY, 그리고 vasoactive intestinal peptide (혈관활성 장 펩타이드))와
⇒ 랑게르한스 섬(glucagon 및 insulin)에서 생성되는 호르몬과
⇒ 일부 중추신경계 뉴런 (neuropeptide Y 및 vasoactive intestinal peptide)에서 생성되는 호르몬도
TRCs에서 합성된다 [25].

미뢰에서의 모든 기능을 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만, 지금까지 우리는 GLP-1과 같은 일부 호르몬에 대한 수용체가 미뢰의 intragemmal nerve fibers에 존재하며, 마우스에서 GLP-1 수용체(GLP-1R) 활성화가 단맛 지각을 조절한다는 것을 알고 있다 (Fig. 3)[26].

 

 

 

▣ Figure 3. 인간 FFP의 면역조직화학적 특징 및 호르몬의 예.  FFP(菌狀乳頭)에는 두 개의 전형적인 미뢰가 존재하며(패널 A, 헤마톡실린 및 에오신),  그리고 type II TRCs에는 GLP-1과 신경 펩타이드 Y (NPY)가 있다 (패널 B와 C, 각각 면역형광 염색). 마우스에서 GLP-1은 intragemmal nerve fibers의 GLP-1 수용체를 통해 단맛 지각을 유지하거나 향상시키고, NPY는 Y1 수용체를 통해 단맛과 쓴맛 인지를 향상시킨다. 인간의 FFP(菌狀乳頭)에는 각 미뢰에 약 60개의 TRCs가 있으며, 그중 최소 50%는 type II TRCs이다. 그러나 이러한 예에서 볼 수 있듯이, 세포의 크기는 사람마다 매우 다르며, 심지어 개인마다도 차이가 있다.

 

 

우리는 이제 장내분비세포(enteroendocrine cells)를 포함하여 非미각 조직에 맛 물질 신호전달 기구가 존재한다는 사실도 알고 있다 (Fig. 4).
연구자들은 구강외 맛 수용체들의 다양한 역할을 발견했는데, 예를 들어 남성 생식력 조절[27] 및 폐 혈관계 (pulmonary vasculature) 조직 보호[28] 등이 있다. 腸은 식욕, 영양 및 질병에 대한 테이스트 수용체들와 그 하류 신호전달 경로의 관련성을 탐구하는 장소로 부상했다.

 

 

 

▣ Figure 4. Extraoral Taste Receptors (구강외 맛 수용체들).  TAS1R은 혀(tongue) 뿐만 아니라 장(gut), 뇌(brain), 췌장(pancreas), 방광(bladder), 뼈(bone), 지방 조직(adipose tissue), 기도 상피(airway epithelium), 골격근(skeletal muscle), 고환(testes) 등 신체 전반에 걸쳐 존재한다. 구강외 TAS2R은 후두(larynx), 장(gut), 뇌(brain), 면역 세포(immune cells), 그리고 호흡기 및 비뇨생식기 전반에 존재한다. TAS2R은 TAS1R3 및 α-gustducin과 함께 고환(testes)에도 존재한다. 유해 식품을 피하기 위해 TAS2R을 사용하는 동물은 精子 生成(spermatogenesis) 효율이 매우 높은 것으로 보이며, 결과적으로 더 많은 자손을 생산할 수 있다. Type III TRCs의 양성자 채널(proton channel )인 OTOP1은 前庭系(vestibular system)에서 처음 발견되었으며, 탄산칼슘 기반 耳石(otoconia)과 평형석(otoliths) 형성에 필수적이다. 또한 갈색 지방 세포(brown adipose cells)에서도 발현된다.

 

 

 

비만(Obesity)과 비만 관련 비전염성 질환은 전염병 수준에 달했으며, 한 예측에 따르면 2030년까지 미국 성인 2명 중 1명이 비만이 될 것으로 예상된다 [29]. 기여하는 요인은 많지만 [30], 이 리뷰와 관련된 요인은 식욕을 돋우는 음식이 넘쳐나는 현대의 식품 환경이 우리의 깊이 뿌리 박힌 보상 시스템을 자극하여 과식을 부추기는 방식과 관련이 있다.
미각은 우리를 미식의 즐거움(즉, 맛있고 에너지가 풍부한 음식)으로 인도하고 위험한 독소에서 멀어지게 함으로써 우리 몸에 들어오는 물질의 진화적 문지기 역할을 한다. 단맛을 선호하는 것은 선천적이며 태어나기 훨씬 전에 발달하며, 단맛을 내는 물질을 섭취하면 중추 보상 경로(central reward pathways)를 통해 만족감이 유발된다 [31]. 인간을 대상으로 한 연구에서는 맛있는 음식에 대한 반응으로 즉각적 및 지연된 도파민(dopamine) 시그널링이 나타났으며, 이는 보상 경로가 구강 감각과 장의 섭취 후 처리에 반응함을 시사한다 [32]. 당이 니코틴과 같은 방식으로 중독성을 가질 수 있다는 것을 시사하는 증거도 있다 [33].  

 

단맛과 우마미의 반대편에서 쓴맛과 신맛은 잠재적으로 독성 물질을 감지하지만, 이러한 미각 물질에 대한 우리의 선천적인 혐오감은 획득한 선호도와 달콤한 맛 물질로의 위장을 통해 극복할 수 있다. 쓴맛 역치를 증가시키는 TAS2R 유전자 및 기타 유전자형의 돌연변이는 알코올 및 커피와 같은 쓴 음료의 소비 증가와 관련이 있으며, 이러한 행동은 아마도 이러한 음료의 생리적 효과에 대한 학습된 선호도를 반영하는 것일 수 있다 [34]. 미각은 우리가 섭취해야 하는 것보다 섭취하지 않아야 하는 것을 안내하는 역할을 하므로, 맛 지각의 변화는 우리의 식습관을 바꿀 수 있다 [35].

우리의 식단은 또한 우리의 미각을 형성한다.
지방과 탄수화물이 풍부한 서구식 식단은 혀의 프로테오믹 환경(proteomic landscape)을 바꾸고[36], 비만 당뇨병 쥐와 그 자손은 달콤한 자극에 대한 선호도가 증가한다 [37].

 

현재 관찰 결과에 따르면, 비만은 보상-관련 섭식을 촉진하고 배고픔을 억제하는 항상성 피드백을 억제하는 신경 경로의 장애와 관련이 있는 것으로 나타났지만, 정확한 생리학적 메커니즘은 아직 완전히 밝혀지지 않았다 [38]. 그러나 인간의 비만과 맛 지각 사이의 직접적인 연관성은 입증되지 않았다.
과체중은 에너지 밀도가 높고 초가공 식품과 단맛이 나는 맛 물질 및 지방에 대한 성향과 관련이 있다 [39].
연구자들은 일부 비만인의 지질 과소비의 원인으로 지질 인지 장애를 제안했다 [40].
또한 비만 경향이 있는 집단에서 맛 지각이 다르다는 증거가 있으며 [41], 체중 증가가 유두 밀도 감소[42] 및 단맛 역치 상승[43]과 관련이 있다는 보고가 있다. 다른 연구에서는 지각된 맛의 강도와 비만 사이에 연관성이 없음을 보여주었다 [44]. 

 

연구 결과의 이러한 차이는 적어도 부분적으로는 맛 강도와 맛 지각을 특성분석하는 데 사용된 방법론과 척도, 연구 참여자 간의 신경생리학적 다양성, 그리고 인구 수준의 교란 요인의 차이를 반영할 가능성이 높다. 분자 신호 전달과 유전자 발현을 조사하는 연구는 더 명확한 정보를 제공할 수 있는 잠재력을 가지고 있다. 마우스를 대상으로 한 연구에서는 비만-관련 염증성 연쇄 반응이 비만 생쥐의 미뢰 풍부도 감소와 재생 감소의 원인임을 시사했으며 [45], 인간 유전체 연구에서는 비만인에서 염증 증가와 맛-관련 유전자 발현 감소가 확인되었다 [46]. 나이[47,48], 약물, 질병[1,49]을 포함한 다른 많은 요인들도 맛 지각에 영향을 미칠 수 있다.

 

더 넓은 차원에서, 테이스트 전달 기전은 음식에 대한 신체의 호르몬 반응에 영향을 미쳐 건강에 영향을 미친다. 
포도당-매개 인슐린 분비를 촉진하는 인크레틴(incretin) 호르몬으로 고전적으로 특징지어지는 GLP-1은 十二指腸(duodenum)에서 초기 대장(early colon)까지 존재하는 장내분비세포에서 분비된다. (두 번째로 알려진 인크레틴은 glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP, 포도당-의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩티드]이다.)

GLP-1 분비는

⇒ TAS1Rs,
⇒ sodium–glucose cotransporter 1 (SGLT1, 나트륨-포도당 공동수송체 1),
⇒ GPCR40, GPCR119, GPCR120을 통한 지방산,
⇒ 담즙산 수용체(bile acid receptors),
⇒ 내인성 칸나비노이드(endogenous cannabinoids), 그리고
⇒ 미생물 생성물들에 의해 조절된다.

GLP-1은 위 배출(gastric emptying)을 억제하여, 腹腔神經節(celiac ganglia)을 통해 胃 뉴런(gastric neurons)에 연결된 回腸의 뉴런(ileal neurons)을 통해 胃 膨脹(gastric distention)을 유발하고, 궁극적으로 음식 거부 반응에 기여한다 [50]. 또한, 장시간 작용하는 GLP-1R 작용제는 보상 행동과 음식에 대한 선호도에 영향을 미쳐, 적어도 부분적으로는 맛있음(Palatability)을 감소시킴으로써 음식 섭취를 감소시킬 가능성이 있다 [51]. 
위에서 언급했듯이 GLP-1R은 신경 섬유 내 존재하며, 마우스에서 활성화되면 단맛에 대한 인지가 감소한다 [26].
이러한 결과는 위장 및 중추신경계 효과 외에도 GLP-1R 작용제의 다른 비-췌장 작용을 설명하는 데 도움이 될 수 있으며, 이 중 세 가지(리라글루티드(liraglutide), 세마글루티드(semaglutide), 티르제파티드(tirzepatide))는 미국 식품의약국(FDA)에서 체중 관리에 사용하도록 승인되었다. 리라글루티드와 세마글루티드는 단맛과 감칠맛과 같은 식욕을 돋우는 맛에 대한 선호도를 약화시킴으로써 체중 감량을 촉진하는 것으로 밝혀졌다 [52,53].

 

 

 

연구들에서 첨가당(added sugars)이 심혈관 질환(cardiovascular disease)[54], 당뇨병(diabetes)[55], 비만(obesity)[56]의 발병률 증가와 관련이 있다는 사실이 밝혀지면서, 공중 보건 메시지에서 설탕 섭취 제한을 권고하기 시작했고 [57,58], 식품 제조업체들은 설탕 대체재를 모색했다 (Table 1).

 

 

 

그러나 이후 비영양성 감미료의 급증에도 불구하고 [59], 비만과 대사 기능장애는 계속해서 고집스럽게 상승 궤도를 유지했다. 비영양성 감미료 자체가 비만 수준 증가 및 관련 동반 질환에 기여하는지에 대한 논의가 계속되고 있지만, 이러한 감미료와 장기적인 질병율(morbidity) 간의 연관성에 대한 합의는 부족하다.

2023년 세계보건기구(WHO)는 체중 감량과 비전염성 질환 위험 감소를 위해 비영양성 감미료 사용을 권장하지 않는 새로운 지침을 발표했는데, 이는 대규모 체계적 리뷰에 기반한 권장 사항이다 [60]. 간단히 말해서, 문헌은 칼로리 섭취 감소로 인해 비영양성 감미료 섭취를 시작하면 단기적인 체중 감소가 있을 수 있음을 시사하지만, 장기적인 섭취의 가능한 결과를 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다 [61]. 일부 연구에서는 주요 심혈관 질환 및 질병의 위험 증가가 나타났지만 [62], 다른 연구에서는 그러한 효과가 나타나지 않았다 [63].
비영양성 감미료는 T세포-매개 면역 반응을 약화시킬 수 있으며 [64], 장기간 사용하면 2형 당뇨병 발병률이 증가하는 것으로 알려져 있다 [55]. 인간에 대한 장기 관찰 연구에서는 비영양성 감미료와 비만 사이의 연관성이 시사되고 있으며 [65,66], 이러한 연구에서는 종종 역인과성 가능성에 맞서야 하지만, 현재 관찰 결과는 가능한 메커니즘에 대한 더 나은 이해가 필요함을 강조한다.

 

비영양성 감미료 섭취가 대사 기능 장애를 유발하는 방식에 대한 제안된 메커니즘 중 하나는 단맛과 칼로리 값을 분리하는 것이다. 이 메커니즘에 대한 선구적인 연구에서 단맛과 칼로리를 연관시키도록 조건화된 마우스는 칼로리 값을 예측하기 위해 단맛에 의존할 수 없는 마우스보다 체중 증가가 적고 음식 섭취량이 적었다 [66,67]. 연구자들은 이러한 결과가 비영양성 감미료가 단맛과 칼로리 사이의 파블로프 연관성을 어떻게 변화시켜 대사 조절을 교란시키고 섭식 행동을 변화시키는지 보여준다고 제안했다 [67]. “uncoupling”의 생물학적 타당성을 증명하는 첫 번째 단계는 맛 특질들과 비교하여 에너지 함량을 감지하는 다양한 경로를 밝혀낸 다음, 천연 당과 비영양성 감미료가 이러한 경로에 차등적인 영향을 미치는지 확인하는 것이다.

 

최근 연구에서는 두 가지 포도당-감지 경로, 즉 전통적인 TAS1R 단맛 감지 경로와 포도당을 운반하지만 비영양성 감미료는  운반하지 않는 SGLTs 관련 경로를 구분했다 [68]. 마우스의 차등적 뇌 반응을 탐구하는 연구에서는 에너지 감지와 비교하여 단맛 감지에 대한 별도의 신경 경로가 확인되었으며 [69], 뇌에서 보상 경로의 장기간 활성화가 강박적인 자당 섭취로 이어지는 방식을 보여주었다 [70]. 파리들에서도 고지방, 고당분 식단은 단맛에 대한 중추 처리를 저해하여 포만감을 약화시키고 과식을 촉진한다 [71]. 
신경 영상은 인간에서 이러한 결과를 뒷받침하는 데 도움이 되고 있으며, 실제로 일부 연구에서는 인간이 비영양성 감미료와  설탕을 다르게 처리한다는 것을 시사한다. 예를 들어, 한 기능적 자기공명영상 연구에서는 포도당과 비교했을 때 수크랄로스(sucralose)가 視床下部(hypothalamus)에서 포만감 반응을 약화시키고 보상 추구 행동을 촉진하는 中腦邊緣系 徑路(mesolimbic pathway)에서 핵심 역할을 하는 腹側 被蓋部 領域(ventral tegmental area)에서 쾌락 반응을 장기화시킨다는 사실을 보여주었다 [72]. 

 

이러한 결과는 糖의 신경 효과와 비영양성 감미료의 신경 효과를 구분할 필요성을 뒷받침하지만, 대부분의 연구에서는 복합 효과의 가능성을 조사하지 않았다. 단맛에 대한 위장관 및 신경학적 반응을 모두 조사한 최근 연구는 엄격한 분리 모델을 복잡하게 만든다. 한 정교한 인간 연구에서는 수크랄로스(sucralose)와 탄수화물(carbohydrate) 섭취를 병행했을 때 단 2주 만에 糖에 대한 중추 보상 반응이 손상되고 인슐린 감수성이 유도됨을 보여주었다 [73]. 탄수화물 또는 수크랄로스를 독립적으로 섭취한 그룹에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았으며, 맛에 대한 지각 민감도에도 변화가 없었다. 이러한 결과는 비영양성 감미료가 칼로리 부족이나 조건화된 구강 단맛 감각 반응 장애로 인해 대사 기능 장애를 유발한다는 이론과 모순된다. 저자들은 탄수화물과 수크랄로스의 조합이 탄수화물 유래 포도당과 수크랄로스를 장내 단맛 수용체에 결합하여 포도당 수송을  과활성화시킨다는 이론을 제시한다. 이번 연구 결과는 동물을 대상으로 한 분리 실험 결과와 모순되지 않지만, 다른 메커니즘을 밝혀냈다.  

 

이러한 유형의 추가 연구들은 비영양성 감미료가 인체 생리에 미치는 영향을 이해하는 데 유망한 길을 제시한다. 그러나 많은 연구에서 두 가지 이상의 비영양성 감미료를 사용하고 있으며, 감미료 강도, 결합 친화도 및 기전과 같은 요인의 차이로 인해 여러 감미료 간의 결과를 비교하는 것이 어려울 수 있다. 이러한 문제는 장기간 인체 연구 수행의 본질적인 어려움과 결합되어 포괄적인 결론을 내리고 인과관계를 확립하는 것을 어렵게 만든다. 비영양성 감미료를 습관적으로 사용하는 사람과 습관적으로 사용하지 않는 사람을 비교하고, 열량원과 함께 섭취하는 비영양성 감미료의 효과를 조사하는 추가 연구는 일반적인 식품 섭취 패턴의 맥락에서 감미료의 신경생리학적 효과를 명확히 하는 데 도움이 될 것이다. 이러한 연구는 인과관계 및 기전적 연관성을 강화할 뿐만 아니라, 식단 권장 사항을 더욱 효과적으로 알리고 새로운 치료 경로를 제시하는 데 중요한 증거를 제공할 것이다. 

 

 

 

경쟁하는 기전 이론들에도 불구하고, 지금까지의 증거는 비영양성 감미료와 천연 당류가 신체에서 뚜렷한 항상성 및 쾌락 반응을 유발한다는 개념을 뒷받침한다. 따라서 비영양성 감미료를 설탕 대체물이 아닌 설탕의 모조품이라고 부르는 것이 더 정확하다.
구강 외 조직, 특히 腸의 TRC 기구와 미각 결합의 생리적 기전은 비영양성 감미료와 비교하여 당류의 독특한 효과를 탐구하는 “단맛”의 통로가 되어 왔다. 후자는 장 상피 세포 사멸 및 장벽 투과성 증가[74]와 위장관 미생물총 구성 변화(퓨린 대사, 해당분해, 지방산 합성 등에 관여하는 경로에 영향을 미침)[75]와 관련이 있으며, 이는 호르몬 분비, 대사 항상성, 비만에 잠재적인 하류 결과를 초래한다.
더 직접적으로, 설치류 연구는 糖들과 비영양성 감미료에 의한 腸의 단맛 수용체 활성화가 호르몬 상향 조절 및 SGLT1 발현 증가 [76], 포도당 수송체 2 (GLUT2) 유도 [77] 및 포도당 흡수와 관련이 있음을 시사한다. 최근 마우스를 대상으로 한 연구에서 수크랄로스에 장기간 노출된 후 腸에서 포도당 흡수가 증가하는 용량-반응 효과(dose–response effect)가 나타났듯이 장기적인 결과가 있을 수 있다 [78]. 그러나 이러한 효과와 단맛 수용체의 역할은 논쟁의 여지가 있으며 [79], 인간에게 그러한 메커니즘이 존재하는지 여부도 논쟁의 여지가 있으며, 수십 년간의 연구를 통해 비영양성 감미료가 인크레틴 방출에 미치는 영향에 대한 찬반 양론의 증거가 제시되었다 [80].

 

연구 설계와 연구 대상 집단의 차이를 반영하는 이러한 겉보기에 불일치하는 부분을 해결하기 위해서는 더 많은 대규모 임상  연구가 필요하다. 현재 연구에서는 이러한 과제를 해결하기 위한 노력이 시작되고 있으며, 이를 위해서는 다양한 인구 집단(예: 비만이 아닌 사람 對 비만인 사람, 비영양 감미료를 습관적으로 사용하는 사람 對 사용하지 않는 사람) 간의 대사적 다양성, 비영양 감미료의 다양한 종류와 용량 의존적 효과, 그리고 일반적인 소비 패턴에서 이러한 감미료가 미치는 영향(예를 들어, 비영양 감미료는 단독으로 섭취하는 경우가 드물고, 인간은 음식과 음료 뿐만 아니라 치약과 같은 제품에서도 이러한 감미료에 노출된다는 점을 인지해야 함)을 파악해야 한다.

 

광유전학 연구(optogenetic work)의 발전은 미각에 대한 장-뇌 통합적 신호 전달이 행동과 대사 결과를 어떻게 촉진하는지에 대한 이해를 높이고 있다. 장기적인 에너지 항상성 유지에는 장내 영양소 감지 수용체의 신호 통합이 필요하다는 것을 시사하는 연구들이 많이 있다 [81-83]. 맹검 실험에서 인간과 마우스는 비칼로리 감미료보다 영양가 있는 당분을 선호했으며,  과학자들이 마우스의 미뢰에서 단맛을 느끼지 못하도록 유전자 조작을 했을 때에도 생쥐는 여전히 비영양가 감미료보다 당분을 선호했다. 이 선호는 장-뇌 축에 의해 활성화되어 당분에는 반응하지만 비영양가 감미료에는 반응하지 않는 뉴런 집단에 의해 조절된다 [81]. 일부 장내분비 세포는 신경족(neuropod)이라고 하는 긴 기저 돌기(long, basal extensions)를 가지고 있으며, 이 돌기는 미주신경 구심섬유(vagal afferent fibers)와 시냅스를 이루어 당 감지 정보를 밀리초 이내에 뇌로 직접 전달한다 [81,82]. 미주신경 구심성 신호(Vagal afferent signals)는 연수(medulla)로 유입되고, 그곳에서 정보는 시상하부의 섭식 신호전달(eating signaling)에 관여하는 여러 개의 중첩된 회로로 구성된 네트워크를 따라 이동한다. 이러한 항상성 효과는 뇌가 당의 가치를 학습하는 방식을 변화시켜 섭취량 변화를 유도하고, 기저핵의 도파민성 보상 회로를 통해 행동을 조절한다.

 

糖과 비영양성 감미료는 콜레시스토키닌(cholecystokinin)을 함유하는 세포와 GLP-1을 함유하는 세포에서 서로 다른 신경전달물질 반응을 자극한다. 비영양성 감미료는 TAS1Rs을 통해서만 퓨린성 신경전달(purinergic neurotransmission)을 자극한다 (미뢰의 TRCs에서 신경전달을 자극하는 것과 정확히 동일). 

반면, TAS1Rs을 활성화하는 포도당은 SGLT1의 하류 신호전달에 의존하는 추가 경로를 통해 신경족(neuropods)로부터 글루타메르트성 신경전달 (glutamatergic neurotransmission)을 자극한다 [83]. 비영양성 감미료보다 영양성 당을 선호하는 것은 글루타메르트성 신호전달 경로(glutamatergic signaling pathway)에 의존하는데, 이는 아마도 식욕 또는 보상 뉴런으로 기능하는 미주신경 구심신경(vagal afferents)을 자극하기 때문일 것이다 [84]. 더욱이, 장내분비 세포가 음식 선호도 조절 및 보상 회로의 위장관 조절에 미치는 역할은 부분적으로 장 자체가 음식 섭취에 영향을 미치는 방식이다.  

 

테이스트의 생리학은 음식과 우리의 관계, 그리고 신진대사 건강에 대한 통찰력을 제공한다.
연구는 오랫동안 맛 地圖에 대한 통념을 깨뜨려 왔으며, 이제 새로운 영역으로 진출하여 맛 물질이 ​​쾌락 및 항상성 경로(hedonic and homeostatic pathways)를 활성화하는 방식에 대한 복잡한 이해와 음식 섭취에 대한 腸의 관여를 인식하고 있다.
이러한 지식은 이상적인 식단을 구성하는 것에 대한 식이 지침 및 임상 진료 지침의 업데이트에 도움이 될 수 있을 것이다.