人間 生理學에서의 맛과 맛 受容體들 : 包括的 考察

 

 

 

Abstract 음식이 정상적인 생활 활동을 유지하는 데 있어 전통적인 지각(영양과 에너지 제공)을 넘어서는 중요성을 지닌다는 증거가 점점 더 많아지고 있다. 미각(sense of taste)이 인간의 생활 활동을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것이다.  미각은 포유류의 기본적인 생리적 감각 중 하나이며, 포유류가 생존을 위해 영양소를 감지하고, 선택하고, 섭취하는 데 있어 근본적인 보장 역할을 한다.  전기생리학, 분자생물학, 구조생물학의 발전으로 미각의 세포 내 및 세포 외 전달 기전에 대한 연구가 크게 진전되었고, 미각 수용체가 정상적인 생리 활동의 조절 및 유지에 필수적인 역할을 한다는 사실이 점차 밝혀졌다.  지금까지 음식이 미각 경로를 통해 생활 활동을 어떻게 조절하는지는 명확하게 밝혀지지 않았다.  따라서 본 리뷰에서는 미각, 테이스트 수용체의 기능, 미각 분자의 맛-구조 관계, 다른 맛들 간의 혼선, 그리고 맛 인식에 있어 장-기관 축의 역할에 관한 기존 연구들을 종합적이고 체계적으로 요약한다. 게다가 우리는 테이스트 수용체가 신체 건강을 조절한다는 과학적 의미를 밝히기 위한 과학적 근거를 제공하기 위해 테이스트 연구에 대한 미래지향적 관점을 제공한다. KEYWORDS cross-talking, gut–organ axis, sense of taste, taste receptor, taste-structure relationship

 

 

 

맛(Taste)은 인간이 외부 세계를 인지하고, 영양소를 선택하고, 害를 피하고, 생명 활동을 유지하는 기본적인 기능이라는 것은 잘 알려져 있다.
장기적인 진화 과정에서 생명체는 단맛, 짠맛, ​​감칠맛, 쓴맛, 신맛과 같은 외래 맛을 감지하기 위해 고유한 수용체인 미뢰(taste buds, 맛봉우리)를 분화시켰다.
다양한 맛은 종종 생명 유지 활동에 필수적인 영양소 프로필을 나타낸다;  
예를 들어 단맛은 에너지원으로서 탄수화물의 존재를 나타낸다;  
짠맛은 나트륨과 기타 염분을 의미하며, 이는 세포액 농도 조절, 세포와 환경 용액의 삼투압(osmotic pressure) 균형 유지, 영양소의 선택적 흡수 촉진에 중요한 역할을 한다; 우마미(감칠맛)은 식품 내 아미노산 함량을 반영한다 (Hwang et al., 2019; Lazutkaite et al., 2017; Mutchler et al., 2021).
쓴맛은 자연계에 존재하는 잠재적으로 치명적인 독성 및 유해 물질을 식별하는 데 도움이 되는 반면, 신맛은 독성 산성 자극을 격퇴하고 상한 음식 섭취를 피하도록 하여 선천적인 영양소 섭취 및 보호 메커니즘을 구성한다 (Liszt et al., 2022; Rimal et al., 2019).

 

맛은 미뢰의 맛 수용체 세포(taste receptor cells, TRCs, 味細胞) 표면에 존재하는 맛 수용체(taste receptors)에 의해 매개된다.
맛 수용체가 해당 맛 분자(리간드)와 결합하면 흥분성 자극이 생성되고, 이 자극은 말초신경을 통해 중추신경계(CNS)로 전달된다. 이후 다양한 맛을 느끼게 된다 (Voigt et al., 2015). 
인간은 미뢰 뿐 아니라 혀의 윗면과 후두개(epiglottis)를 포함한 다른 부위에도 서로 다른 맛 수용체를 가지고 있으며, 이 수용체들은 단맛, 쓴맛, 감칠맛, 짠맛, ​​신맛의 다섯 가지 맛 양식(five taste modalities)을 감지한다.
이 다섯 가지 맛은 서로 협력하며 인간 감각 체계의 기본적인 지각 요소를 구성한다는 것이 밝혀졌다.

최근 연구에 따르면 맛 수용체는 입의 미뢰에만 분포하는 것이 아니라 장 조직(intestinal tissue), 심장(heart), 간 (liver), 脾臟(spleen), 폐(lung), 신장(kidney) 등 다른 장기에도 광범위하게 분포(異所性 分布 ectopic distribution)하는 것으로 나타났다 (Foster, Roura, et al., 2014). 따라서 맛 수용체의 이소성 분포의 중요성과 생체 내 특정 맛 수용체의 이소성 분포 기전 연구를 포함하여 많은 흥미로운 주제가 제기되고 있다.

 

수천 년 전, 고대 중의학, 즉 중의학(traditional Chinese medicine, TCM)의 五味理論 (theory of the five flavors)은 원래 『황제본경(黃帝本經)』에 기록되어 있다 (Feng, 2021).
중의학 五味의 기원은 요리와 식생활과 밀접한 관련이 있다.
인간은 원래 음식에서 다양한 생리적 효과를 일으킬 수 있는 물리적 특성을 인식했을 것으로 추측할 수 있으며, 많은 약초는 약과 음식의 기원이 같으며, 사람들은 음식과 약미(medicine flavors) 사이의 유추를 통해 약미가 식단과 관련된다는 인식을 형성했을 것이다.
다양한 맛 물질은 영양 공급 외에도 고유한 기능을 발휘할 수 있다.
단맛은 약효를 중화하고, 약효를 조화시켜 통증을 완화하는 기능을 한다.
신맛은 떫은맛을 내는 작용을 하고, 쓴맛은 열을 내리고, 습을 말리고, 장부(腸腑)의 기능을 강화하는 역할을 한다. 
짠맛은 대변을 배출하고, 딱딱함을 부드럽게 하며, 덩어리를 풀어 변비를 완화하는 효과가 있고, 

매운맛은 기를 분산시키고 활성화하며, 혈액순환을 촉진하는 효과가 있다.

 

분명히, 다양한 미각은 해당 타겟 기관과 상관관계가 있다.
일반적으로 비장(spleen)은 단맛을 감지하는 반면, 심장, 간, 신장, 폐는 각각 쓴맛, 신맛, 짠맛, ​​매운맛을 감지할 수 있다.
치료를 위해 약물을 처방하는 것은 여전히 ​​한의학의 기본 원칙 중 하나이다.
고대 그리스와 인도 의학 또한 미각이 인체의 생리 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 동일한 견해를 가지고 있다 (Beauchamp, 2019; Dragos & Gilca, 2018).
테이스트에 대한 관점과 개념은 현대 연구 결과를 통해 점차 입증되고 있다.
Dyer et al.(2005)은 2005년 소장 점막(mucosa)에서 단맛 수용체의 발현을 처음 발견했으며, 이 수용체가 장내 당 흡수를 매개할 수 있음을 보여주었다.
Deshpande et al.(2010)은 쓴맛 수용체가 폐에 존재하며, 이는 천식, 폐기종 또는 만성 기관지염의 임상 치료에 도움이 될 수 있음을 밝혔다.

 

일반적으로 미세포 표면에 존재하는 다양한 맛 수용체는 리간드(ligands), 즉 특징적인 구조(천연 또는 합성)를 가진 맛 분자와 결합하여 일련의 세포 내 신호전달(taste crosstalk 포함)을 유발하고, 결과적으로 인체의 생리 기능을 조절한다.
또한, 맛 수용체가 腸部에 널리 분포한다는 것은 腸部(臟器-內臟)의 기능에 특별한 의미를 지닌다. 
이러한 리간드의 구조적 특성과 미각 신호전달을 탐구하는 것은 기능성 식품 및 신약 개발에 매우 ​​중요하다.

본 리뷰에서는

⇒ 미각(sense of taste),
⇒ 미각 수용체의 기능(function of taste receptors),
⇒ 미각 분자의 구조적 관계(structural relationship of gustatory molecules),
⇒ 미각 교신(taste crosstalk), 그리고
⇒ 미각 인식에서 장-기관 축의 역할(role of the gut–organ axis)에 대한 연구의 진전을 요약하고,
⇒ 테이스트 연구의 현재 과제와 전망을 논의한다.

 

 

 

맛 수용체(Taste receptors)는 사람의 맛 지각(perception of taste)을 담당한다.
또한, 음식의 맛 성분들은 맛 수용체와 상호작용하여 신체에 신호를 전달하고, 이는 음식에 대한 맛 반응(taste responses)을 유발하며, 이는 다시 사람의 음식 선택에 영향을 미친다.
더 중요한 것은, 미각 상실(loss of taste)은 삶의 질에 심각한 부정적인 영향을 미칠 수 있는데, 맛 수용체가 음식(약초 식품)의 지각 및 연결에 보편적으로 관여하는 것으로 보이므로, 일반적으로 식욕 부진(compromised appetite)과 영양 실조(poor nutrition)로 이어진다는 것이다 (de Oliveira et al., 2022). 따라서 맛 수용체의 구조와 기능에 관한 더 나은 이해가 필요하다. 향후 연구에서는 음식(약초 식품)의 맛 분자 뿐만 아니라 맛 수용체의 잠재력에도 초점을 맞춰야 할 것이다. 본고에서는 맛 수용체의 테이스트 특성을 자세히 설명하고, 맛 수용체의 특성이 맛 지각의 생물학적 기반과 전달 기전을 제시한다.

 

 2.1 The biological basis of taste

 

맛은 舌咽神經(glossopharyngeal nerve) (CN IX)이 분포된 미뢰(taste buds)에서 생성된다. 
미뢰는 주로 혀 상피, 구강, 인두 점막 표면에 분포하며, 지지세포(supporting cells)와 기저세포(basal cells)를 가진 TRCs로 구성된다.
각 미뢰에는 50~100개의 미세포가 있다 (Lee et al., 2017).
TRCs는 맛 물질(tastants)과 직접 접촉하여 특정 맛을 감지하고, 시냅스 신경 섬유(synaptic nerve fibers)에 접근하여 맛 신호(taste signals)를 전달하는 기능성 미세포이다.
TRCs는 꼭대기에 미섬모(taste cilia)가 있는 가느다란 양극성 세포군(family of slender bipolar cells)에 속하며, 미섬모가 모여 미공(taste pores)을 형성하고 외부 테이스트 물질과 직접 상호작용한다.
TRCs는 미뢰 내에서의 형태학적 및 분자적 특성에 따라 I, II, III, IV의 네 가지 서브타입들로 나눌 수 있다.

 

Type I cells는 가장 풍부하지만, 그 기능은 아직 밝혀지지 않았다. 
아마도 효율적인 신경 신호전달을 위해 nucleoside triphosphate diphosphohydrolase 2 (NU-2)가 과도한 adenosine triphosphate (ATP)을 제거하는 역할을 하는 것으로 추정된다.

Type II cells는 단맛, 쓴맛, 감칠맛의 지각을 담당하는데, 이는 해당 맛 수용체를 발현하고 ATP를 신경전달물질로 사용하여 맛 신호를 전달하기 때문이다 (Larson et al., 2020).

Type III cells는 미뢰에서 가장 수가 적으며, 신맛을 감지하는 것으로 알려져 있다.
최근 실험 결과에 따르면 type III cells 중에는 광범위 반응성(broadly responsive, BR) 미세포가 있다.
이에 대한 기존 개념은 모든 TRCs가 단일 자극에 선택적으로 반응한다는 것을 시사한다.
그러나 이러한 BR 세포는 bitter, sweet, 및/또는 umami 자극에 Ca²⁺ 시그널링 반응을 보이며, PLCβ3 시그널링 경로를 통해 신호를 전달한다. 이는 이 세포가 맛에 중요하다는 것도 의미한다 (Dutta Banik et al., 2020).

 

Type IV cells는 기저 세포(basal cells)라고도 하며, 미분화 또는 미성숙 세포일 수 있으며, 세포 집단으로서의 중요성은 더욱 명확히 밝혀져야 한다 (Baumer-Harrison et al., 2020; Rodriguez et al., 2021).
뇌에서 맛 정보를 표상하려면 N.VII (顔面信經), N.IX (舌咽神經), 그리고 (N.X) ( 感覺 迷走神經)을 통한 입력이 필요하다.
테이스트 섬유들은 뇌간(brain stem)에서 고립로핵(nucleus of solitary tract, NST, 고속핵)에 연결된다. 
NST으로부터, 뇌에서의 투사 영역은
복측 후내측 시상핵(ventral posteromedial thalamic nucleus), 瓣蓋 (operculum), 섬(insular), 그리고 체성감각 피질(somatosensory cortex)이다 (Wu et al., 2022).
그러나 매운맛(spiciness)과 얼얼함(pungency)과 같은 정보, 뿐만 아니라 질감(texture)과 같은 기계적 정보는 주로 三叉神經 (N. trigeminus , N.V)과 三叉神經節(trigeminal ganglion)을 통해 전달된다 (Delmas & Coste, 2020)(Figure 1 참조).

 

 

 

Figure 1  人間 味覺體系와 口腔 맛 傳達徑路의 模式圖. T1Rs ⇒ sweet/umami taste receptors (단맛/감칠맛 수용체) VFT ⇒ Venus flytrap module (파리지옥풀 모듈),  CRD ⇒ cysteine-rich domain (시스테인 풍부 도메인),  7-TMD ⇒  7-transmembrane domain (7-막관통 도메인).  T2Rs ⇒ bitter taste receptors (쓴맛 수용체), ENaC ⇒ salty taste receptor (짠맛 수용체)이며, α, β, γ의 세 가지 다른 서브유닛들로 구성.  ECD ⇒ extracellular domain (세포외 도메인),  TM1-TM2 ⇒ two transmembrane domains (2개의 막관통 도메인).  OTOP1 ⇒ sour taste receptor (신맛 수용체),  N domain ⇒ 처음 6개의 막관통 도메인(TM1-TM6)이 형성되고, 그리고  C domain ⇒ 나머지 6개의 막관통 도메인(TM7-TM12)이 형성된다.

 

 

 2.2 Taste receptors and the corresponding
       signal transduction mechanisms

 

2.2.1  Sweet taste receptors and the signal transduction mechanisms

 

Tas1R2/Tas1R3으로 구성된 헤테로다이머(heterodimer, 이종이량체)는 G protein-coupled receptor (GPCR) C 패밀리에 속하는 단맛 수용체(sweet taste receptor)로, 이 패밀리의 전형적인 구조적 특징을 가지고 있다: 
N-말단 세포외 도메인(N-terminal extracellular domain)이 7개의 알파 나선(seven alpha helices)으로 이루어진 막관통 영역(transmembrane region)과 C-말단 세포내 도메인(C-terminal intracellular domain)을 포함한다.
이중, N 말단 세포외 도메인은 Venus flytrap module (VFTM, 파리지옥 모듈)과 cysteine-rich domain (CRD, 시스테인 풍부 도메인) 구조 단위로 더 세분될 수 있다. 
다른 패밀리와 비교했을 때, C 패밀리의 대부분의 GPCRs은 고유한 활성화 패턴을 가진 다이머(dimer, 이합체) 구조를 형성할 수 있는 더 큰 이중엽 N 말단(larger double-lobed N-terminus)을 가지고 있다 (Kim, Chen, et al., 2017).
단맛 수용체가 단맛 물질에 의해 자극되면, G 단백질 서브유닛들이 분리된다. 해리된 Gβ/γ는 phospholipase Cβ2와 상호작용하여 phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate를 inositol-1,4,5-triphosphate (IP3)와 diacylglycerol로 분해한다.
이후, IP3는 type III IP3 receptor를 활성화시켜 소포체(endoplasmic reticulum)로부터 세포질(cytoplasm)로 Ca²⁺의 방출을 자극한다. 세포 내 Ca²⁺의 증가는 TRPM5를 활성화시켜 막 탈분극을 유도하고, ATP 채널인 pannexin-1 (Panx-1)과 calcium homeostasis modulator 1 (CALHM1)을 활성화시켜 신경전달물질인 ATP를 방출하게 한다. 그런 다음, 구심성 신경 섬유(afferent nerve fibers)를 자극하여 TRCs에서의  신호 전달을 수행한다 (Ahmad & Dalziel, 2020) (Figure 2A 참조).

2.2.2   Bitter taste receptors and the signal transduction mechanisms

 

수용체 세포에서 발현되는 쓴맛 감지 type II receptors (T2Rs 또는 TAS2Rs) 패밀리의 멤버들이 쓴맛 화합물을 감지한다.
최근 인간 미뢰에 대한 상세 분석 결과, 쓴맛에 반응하는 세포들이 T2Rs의 4~11번째 subpopulations를 부분적으로 중복되는 방식으로 발현하는 것으로 확인되었다. 
현재, 쓴맛 수용체 단백질을 인코딩하는 약 25개의 기능성 TAS2R 유전자들이 확인되었으며, 이는 다양한 쓴맛 화합물을 구별하는 분자적 기반을 제공한다 (Lu et al., 2021).
TAS2R 수용체를 활성화하면 일반적으로 두 가지 반응이 유도되는 것으로 알려져 있다: 
하나는 α-gustducin-phosphodiesterase (PDE) - cyclic nucleotide inhibitory channel  (cNMP) 경로의 회복으로, 활성화된 α-gustducin이 taste PDE의 cAMP 가수분해를 촉진한다.
cAMP 레벨 감소는 cNMP 억제를 완화시켜 세포 내 Ca²⁺를 증가시키고 신경전달물질 방출을 촉진할 수 있다.
다른 하나는 sweet/umami 전달 경로와 유사한, 내부에 저장된 Ca²⁺의 방출을 유도하는 것이다. 

이는 TRC에서 transient receptor potential (TRP) proteins, 특히 TRPM5의 발현을 증가시켜 과도한 Na⁺ influx (유입)을 통해 세포막 탈분극(cell membrane depolarization) 및 신경전달물질 방출(neurotransmitter release)을 유도한다 (Kim, Woo et al., 2017; Zheng et al., 2019)(Figure 2A).

 

 

2.2.3  Umami taste receptors and the signal transduction mechanisms

 

쓴맛 수용체들 (T2Rs)과 단맛 수용체들 (Tas1R2/Tas1R3) 외에도 Tas1R1/Tas1R3, 테이스트 대사성 글루탐산 수용체 (taste metabotropic glutamate receptors, mGluR) 1, mGluR4를 포함한 다양한 우마미 수용체 후보 물질이 확인되었다.
감칠맛 감지는 단일 수용체가 아닌 여러 수용체와 관련이 있을 수 있다는 것이 보고되었는데, 이는 Tas1R3 유전자 결손 마우스에서 단맛 자극에 대한 반응이 사라지는 반면 감칠맛 미각 물질에 대한 반응은 지속되는 이유를 설명할 수 있다 (Dang et al., 2019; Shigemura et al., 2009).
우마미 수용체는 유사한 구조를 가진 GPCR transmembrane proteins (막관통 단백질)로,
N-terminal Venus flytrap domain (VFTD),
extracellular CRD, 그리고
seven-transmembrane domain (TMD)으로 구성된다.
그중, VFTD가 주로 감칠맛 리간드의 인식을 담당한다.
감칠맛 수용체 Tas1R1/Tas1R3은 대부분의 감칠맛 물질을 감지할 수 있으며, 감칠맛 수용체의 활성화로 생성되는 신호 전달은 단맛 수용체의 신호 전달과 동일하다 (Dutta Banik et al., 2018)(Figure 2A).

 

 

 

Figure 2  맛 수용체의 맛 전달 메커니즘. (a) Sweet, bitter, and umami receptors and their signal transduction mechanisms;  (b) Salty taste receptor and the signal transduction mechanism;  (c) Sour taste receptor and the signal transduction mechanism.  Taste transduction mechanism of taste receptors.  PLC-β2: phospholipase Cβ2,  PIP2: phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,  IP3: inositol-1,4,5-triphosphate,  DAG: diacylglycerol,  IP3-R: type III IP3 receptor, ER: endoplasmic reticulum,  TRPM5: transient receptor potential subfamily Mmember 5,  Px-1: pannexin-1,  CALHM1: calcium homeostasis modulator 1.  PDE: phosphodiesterases.  P2X2. Transduction mechanism of salty taste receptors.  P2X3. Transduction mechanism of sour taste receptors.

 

 

 

2.2.4  Salty taste receptors and the signal transduction mechanisms

 

현재 포유류에서 amiloride-insensitive (AI) pathway와 amiloride-sensitive epithelial sodium channels (ENaC)을 포함한 몇 가지 짠맛 기전이 연구되고 있다.
AI 경로는 다양한 나트륨 및 非나트륨 염에 반응하지만, 짠맛 수용체는 아직 밝혀지지 않았다.
아밀로라이드 민감성 ENaC는 미뢰에서 핵심 ENaC 서브유닛을 제거함으로써 실험적으로 입증되었다 (Lewandowski et al., 2016; Liman, 2020; Nomura et al., 2020). 
ENaC는 세 개의 서로 다른 서브유닛인 α, β, γ로 구성된 이종삼량체 복합체이다 (Noreng et al., 2018).
각 ENaC 서브유닛은 N-말단과 C-말단이 세포 내에 위치한 두 개의 TMDs(TM1과 TM2)로 구성되며, large extracellular domain (ECD, 큰 세포외 도메인)을 가지고 있다.
나트륨염의 Na+는
salty TRCs에 발현된 ENaC를 통과하지만,
세포 탈분극을 유발하고
voltage-gated channels  CALHM1과 CALHM1/3을 활성화한다.

결과적으로 신경전달물질인 ATP가 이 채널을 통해 방출되어
퓨린 수용체(purinergic receptors)인 P2X2와 P2X3에 작용하여
미각 구심성 섬유를 탈분극시킨다 (Liman, 2020)(Figure 2B).

 

 

2.2.5  Sour taste receptors and the signal transduction mechanisms

 

TRP polycystins ion channel family의 
Polycystic kidney disease-2-like 1/ polycystic kidney disease 1-like 3 (PKD2L1/PKD1L3)가
신맛 수용체 후보로 제안되었으며,
이는 PKD2L1 세포의 선택적 제거가 마우스 미각 신경 기록에서 산 유도 반응을 거의 제거한다는 사실에 의해 지지된다 ; 그러나 강조해야 할 점은 PKD2L1/PKD1L3 채널의 유전자 제거가 여전히 강한 신맛 반응을 보였다는 점이며, 이는 신맛에서 이 채널들의 기능이 여전히 모호함을 시사한다 (Challis & Ma, 2016; Liman & Kinnamon, 2021; Teng et al., 2019).

최근, 새로운 H+-선택성 이온 채널 단백질인 otopetrin1 (OTOP1)이 신맛을 내는 H+ 채널로 확인되었다. 
OTOP1 유전자가 녹아웃되면 산에 민감한 TRC의 산 반응이 사라지는 반면, OTOP1 유전자는 단맛 수용체인 T1R3 부위에 작용한다. 
TR1R3-Otop1은 감미료에 의해 활성화될 뿐만 아니라 마우스의 단맛 뉴런에도 작용하고 산에 강한 반응을 보인다 (Turner & Liman, 2022; Zhang, Jin, et al., 2019).
최근 저온 전자 현미경 분석 결과, 제브라피시 OTOP1의 구조는 12개의 막관통 나선(TM1–TM12)을 포함하는 상동 이합체(homologous dimer)임이 밝혀졌다.
TM1–TM6은 N 도메인을 형성하고 나머지는 C 도메인을 구성한다 (Saotome et al., 2019).

 

강산과 약산 모두 신맛을 유발할 수 있지만, 신맛 TRC(sTRC)에서 두 가지 산성 메시지의 전달 기전은 완전히 다르다. 
완전히 이온화된 强酸의 경우, 세포 외 H⁺가 sTRC 끝부분에 있는 Zn²⁺-sensitive H⁺ channel을 통해 세포 내로 들어온다 (Fujii et al., 2023).

대부분의 弱有機酸은 해리되지 않은 중성 분자 형태로 sTRC 상단의 이중층 인지질 (bilayer phospholipids) 내로 침투한다.
유기산 분자는 해리되어 sTRC 내부에서 H⁺를 생성하고, 이는 세포내 산성화(intracellular acidification)를 유발하여 inward rectifying K⁺ channel (KIR2.1, 내향정류 K⁺ 채널)의 작용을 억제하여 세포막 탈분극(depolarization)을 유도한다.
Na⁺ 이온이 voltage-gated Na+ 채널을 통해 세포 내로 유입되어 막을 더욱 탈분극시키고 일련의 활동전위들 (action potentials)를 생성한다.
활동 전위들은 voltage-gated Ca²⁺ 채널을 열어서 구심성 신경섬유 말단으로 신경 전달 물질이 방출되어 신맛 정보를 전달하는 신경 자극을 생성한다 (Ye et al., 2016)(Figure 2C).

 

 

2.2.6  Other tastes

 

신맛, 단맛, 쓴맛, 짠맛, ​​그리고 감칠맛이 현재 다섯 가지 기본 맛으로 알려져 있다.
최근 과학자들은 다른 맛들의 존재 또한 발견했다.
2009년 미국 퍼듀 대학교의 Mattes 교수는 기본 맛인 지방 맛(fatty taste)을 가진 지방산의 특성을 논하며, 이것이 여섯 번째 기본 맛일 가능성을 제기하여 국내외 학자들의 폭넓은 관심을 받았다 (Mattes, 2009). 
지방 맛을 감지하는 주요 맛 수용체는 CD36, GPR120, GPR40이다. 
연구 결과, 이러한 수용체들은 outward delayed rectifier K⁺ 채널과 Ca²⁺ 채널과 관련되어 있으며, 지방 맛의 전도 기전에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다 (Gilbertson & Khan, 2014; Ozdener et al., 2014). 
그러나 전도 효율(efficiency)과 상관관계(correlation)는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다 (Gilbertson & Khan, 2014).
또한, 음식 향신료와 허브는 구강 자극(oral irritation), 매운맛(pungent), 시원함(cool), 따뜻함(warm), 또는 작열감(burning sensations)을 유발할 수 있으며, 이는 TRP vanilloid receptor ion channels (바닐로이드 수용체 이온 채널)의 직접적인 상호작용을 통해 나타나는 것으로 보여진 바 있다.
TRPs 패밀리에는 주로 TRP vanilloid receptor subfamily V member 1 (TRPV1), TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRP ankyrin 1, TRP melastatin member 8 (TRPM8) 및 기타 수용체가 포함된다.

 

놀랍게도, 현재 연구에서 TRPs 이온 채널을 조절할 수 있는 많은 천연 성분이 매운 중국 약재에서 발견된다.
실제로, 吴茱萸(Euodiae Fructus, evodiamine)(Liu et al., 2022)와 生薑(Zingiberis Rhizoma Recens, 커큐민)(Yin et al., 2019)은 TRPV1 이온 채널을 활성화할 수 있다.
육계나무(계피)(Cortex Cinnamomi, cinnamaldehyde)(Aubdool et al., 2016)와 藜蘆 (Rhizoma Veratri, 레스베라트롤)(Li et al., 2023; Sticozzi et al., 2014)는 TPRA1을 통해 작용할 수 있으며, 멘톨 (MenthaeHaplocalycis Herba, menthol)(Yin & Lee, 2020)은 TRPM8 이온 채널을 자극한다.
더욱이, TRPs 계열 이온 채널의 생물학적 및 약리학적 효과는 매운(pungent) 한약의 효과와 유사하다.

무시할 수 없는 또 다른 맛은 떫은 맛(astringency, 수렴성)이다. 
the American Society for Testing Materials (ASTM)는 astringency를 明礬(alum)과 탄닌(tannins)을 포함한 물질에 노출되어 상피 세포가 주름지거나 수축하는 복잡한 감각으로 정의한다 (Ma et al., 2014).
Astringency의 형성 기전에 대한 명확한 결론은 없지만, 현재 두 가지 기전이 잘 알려져 있다 (Brandao et al., 2017; Huang & Xu, 2021). 
하나는 떫은(astringent) 분자(특히 페놀성 성분)와 타액 단백질의 상호작용으로 인해 구강 윤활성(oral lubricity)이 감소하여 형성되고, 다른 하나는 구강 상피 세포와 직접 상호작용하여 형성된다.

 

 

 

맛(Taste)은 원래 음식이나 약물에 함유된 미묘한 물질이 미뢰의 맛 수용체에 결합하여 일련의 신호를 유발함으로써 얻어지는 감각적 결과를 의미한다. 맛 수용체 기능의 상실과 진화는 유기체의 생존 메커니즘과 직접적으로 관련된 보편적인 현상이라는 데에는 의심의 여지가 없다. 그러나 맛과 그 잠재적 기능 사이의 관계에 대해서는 논의할 필요가 있다.

따라서 이 섹션에서는 미각이 생명 활동 조절과 밀접한 관련이 있음을 명확히 하기 위해 많은 질문을 다룬다.
음식은 신체에 영양을 공급하는 것 외에 어떤 추가적인 기능을 할까? 다른 기능은 무엇일까? 

식이 영양과 관련이 없는 기능은 어떻게 평가할까? 

중국에서는 오랫동안 식이 요법이 의학적 치료보다 우월하다는 믿음이 있었다.

고대 중국에서 “King of Medicine 藥王”으로 여겨지는 孫思邈(Sun Simiao)는 그의 책 “千金要方”에서 “병을 치료하려면 먼저 음식을 섭취하고, 음식으로 병을 낫게 할 수 없으면 약을 써야 한다”라고 말했다.

 

한가지 흥미로운 현상은 수많은 음식의 유익한 효과가 주로 동양인의 식습관을 연구함으로써 얻어진다는 것이다.
이러한 음식은 여러 비전염성 만성 질환(예: 유방암, 골다공증, 심혈관 질환)의 발생을 줄일 수 있다 (de Almeida Paula et al., 2015). 다시 말해, 음식은 기본적인 영양 기능 외에도 생리적 이점을 제공하여 만성 질환의 위험을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 
그러나 현대 과학 연구는 주로 이러한 효과를 유발하는 식품 성분과 그 기전을 규명하는 데 집중되어 왔다 (Baranowska et al., 2020; Jie et al., 2022). 음식(약초 식품) 맛 요소의 “센서” 또는 “실행자”로서 작동하는 맛 수용체는 다시 한번 간과되고 있다. 축적된 증거는 맛 수용체가 일종의 “쾌락주의 hedonism”일 뿐만 아니라 인간 건강에도 필수적임을 시사한다.
본 리뷰의 주요 목적은 맛 수용체의 기능적 특성을 탐구하는 것이다.

 

 

 3.1 Distribution and function of sweet taste receptors

 

놀랍게도 단맛 수용체는 위, 췌장, 장, 간, 뇌를 포함한 인체 대부분의 장기에 발현되지만,

주로 장내분비 세포 (enteroendocrine cells)에 위치한다.

이런 타입의 세포들은 체내 내분비기관을 구성하지만, 전체 위장관 상피세포에서는 극히 일부에 불과하다.
현재까지 20가지 이상의 다양한 장내분비 세포가 확인되었다.

 

각 세포 유형은 하나 이상의 조절 펩타이드(regulatory peptides) 또는 생리활성 분자를 분비한다.
이 호르몬들은 장내분비 세포, 면역세포, 신경말단, 또는 췌장 섬과 중추신경계를 포함한 원거리 장기에 국소적으로 작용하여 식욕과 포만감을 변화시키고, 영양소 수송체와 소화 효소 분비를 유도하며, 장 장벽 기능을 개선하고, 면역 반응과 조직 성장을 조절한다.

예를 들어, 장 점막 세포에서 발현되는 Tas1R3의 활성화는 GLP-1의 혈류 내 방출을 유도하고, 융모막(brush border)에서 나트륨-포도당 공동수송체 1 (SGLT1, sodium-glucose cotransporter 1)의 발현을 상향 조절하여 단당류를 에너지원으로 효과적으로 흡수할 수 있다. 

췌장의 단맛 수용체는 혈당 수치(blood glucose levels)를 감지하여 세포 내 인슐린 분비를 조절하는 역할을 한다 (Jensterle et al., 2021; Kojima et al.,2017).

이러한 결과는 단맛 수용체가 영양소 감지, 에너지 저장 변화 모니터링, 그리고 에너지 균형 유지를 위한 대사 및 행동 반응 유발에 관여함을 시사한다.

 

 

 3.2 Distribution and function of bitter taste receptors

 

쓴맛 수용체 단백질(bitter taste receptor proteins)을 인코딩하는 25개의 기능성 TAS2R 유전자들이 있다. 
이 쓴맛 수용체들은 미뢰 뿐만 아니라 호흡 상피(respiratory epithelium), 소화관(digestive tract), 고환(testis), 심장(heart), 뇌(brain), 갑상선(thyroid), 요로(urinary tract), 백혈구(leukocytes)에도 존재한다.
쓴맛 수용체는 인체의 여러 기관과 세포에 존재하며, 이는 그 기능이 단순히 미각을 전달하는 것 이상임을 의미한다.

최근 문헌 보고에 따르면, 상기도와 하기도(upper and lower airways)에서 쓴맛 수용체의 보호 특성이 입증되었으며, 이들은 기도 섬모 세포(airway-ciliated cells)에서 파수 수용체(sentinel receptors) 역할을 하며 중요한 방어적 살균 반응을 유발하거나 기관지 확장을 매개한다. 

TAS2R 유전자의 다형성은 만성 비부비동염(chronic rhinosinusitis)의 경과를 예측하고 환자에게 권장되는 치료의 방식과 강도를 결정하는 중요한 요인이 될 수 있다 (Workman et al., 2018). 또한, TAS2R은 천식(asthma)이나 심지어 심혈관 질환(cardiovascular disorders)과 같은 병리학적 질환에서도 그 잠재력을 보일 수 있다. 추가 연구에서 TAS2R 변이체가 노화 생물학적 과정의 분자 생리학적 변화에 관여하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 腫瘍(oncology)의 진행 과정을 모니터링하는  새로운 치료법으로 활용되고 있다 (Foster, Blank et al., 2014; Jeruzal-Swiatecka et al., 2020; Yang et al., 2021).

이러한 연구들은 쓴맛 수용체 유전자가 테이스트, 음식 선호, 식단, 영양, 면역 반응 및 운동생리학과 광범위한 연관성을 가진다는 것을 보여준다.

 3.3 Distribution and function of umami taste receptors

 

우연히도, 우마미 수용체(umami taste receptors) 또한 유사한 기능을 한다.
연구에 따르면 Tas1R1/Tas1R3 수용체는 모두 미뢰에 분포하며 CNS, 신장(kidney), 胸腺(thymus), 심장(heart), 好中球(neutrophils), 특히 장을 포함한 신체의 다양한 조직에서 발현된다 (Lee et al., 2014; Zhang, Sun-Waterhouse et al., 2019).
우마미 수용체는 미각을 감지하는 것 외에도 다른 생물학적 기능을 수행할 수 있다. 
Tas1R1/Tas1R3는 아미노산 可用性의 초기 센서 역할도 하는데, 이는 내인성 아미노산 결핍에 의해 유발되어 mammalian target of rapamycin complex 1(mTORC1, 포유류 라파마이신 표적 복합체 1)을 활성화시켜 mTORC1의 잘못된 위치 지정 (mis-localization)을 유도하고 자가포식 (autophagy)을 촉진할 수 있다 (Wauson et al., 2012).

 

전반적으로, 장내 시스템에 분포하는 이 맛 수용체들은 영양소를 흡수하고 대사율(metabolic rate)과 내분비계 (endocrine system), 즉 교감신경-부교감(sympathetic–parasympathetic) 신경계를 조절하여 자체 성분(예: 아미노산)을 합성한다 (Calvo & Egan, 2015; Riera & Dillin, 2016; Welcome & Mastorakis, 2021).
맛 수용체는 인간의 소화와 대사에서 조절 역할을 하며, 이는 가장 유망한 치료 표적 중 하나일 수 있음을 제시한다 (Figure 3).

 

 

 

異所的으로 발현되는 맛 수용체들의 주요 기능적 특성과 메커니즘은 Table 1에 나와 있다.
현재 연구는 주로 외인성 리간드와 미각 분자들에 대한 주석(annotation)에 초점을 맞추고 있지만, 내인성 리간드는 아직 명확하지 않다. 예를 들어, 표 1의 S1P는 짠맛 수용체 ENaC의 내인성 리간드일 수 있지만, 실험적으로 입증되어야 한다. 또한, 이러한 독특한 기능을 가진 異所的으로 발현되는 맛 수용체들이 서로 어떻게 협력하는지에 관한 추가 연구가 남아 있다.

 

 

 3.4 Distribution and function of salty taste receptors

 

ENaC 단백질은 신장, 폐, 대장, 침샘에서 발현되며, mRNA는 피부, 혈관, 눈, 심장에서도 발견된다 (Canonica et al., 2021; Rotin & Staub, 2021; Yang et al., 2020).

포유류에서 짠맛은 세포 신호 전달 및 항상성에 필수적인 염화나트륨과 기타 염분을 감지하고 이 중요한 미네랄의 섭취를 유도하는데 특화되어 있다.

이전 연구에서는 ENaC 단백질이 스트레스로 유발되는 뇌 혈관 수축 및 혈류 조절을 매개할 수 있음을 발견했으며, 이는 강력한 근육성 혈류 조절을 통해 다른 순환 평활근 세포에서 기계수용체 역할을 할 가능성이 높다 (Mutchler et al., 2021).
이는 腎腸의 고혈압(renal hypertension) 치료에 새로운 전략을 제공할 수 있다. 특히 염화나트륨(sodium chloride)을 포함한 소금의 탐지 및 맛(palatability)에 대한 근본적인 메커니즘을 밝히는 것은 인체의 과도한 소금 섭취와 체액 항상성(fluid homeostasis)에 따른 건강 문제를 해결하는 데 필수적이다.

 

 

 3.5 Distribution and function of sour taste receptors

 

신맛 수용체(Sour taste receptors)는 현존하는 다섯 가지 기본 미각 수용체 중 가장 미스터리한 수용체이며, 그 정체는 지난 수십 년 동안 집중적인 연구의 주제였다.

ASIC, HCN1, HCN4, 그리고 PKD2L1을 포함한 여러 막 단백질이 신맛 수용체로 기능하는 것으로 이전에 제안되었지만, 酸 전달에 필수적인 것으로 밝혀진 것은 없다.

 

최근에 들어서야 OTOP1이 분리된 세포와 온전한 동물의 감각 반응에 필요하다 는 강력한 증거가 제시되었다.
OTOP1 채널의 기능과 분포는 아직 잘 이해되지 않았다 (Turner & Liman, 2022; Zhang, Jin, et al., 2019). 
OTOP1은 multi-TMD protein이다; 前庭系 전정계(vestibular system)에서 발현되는 유전자로, 전정계의 이석 형성(otolith formation)에 필요한 것으로 처음 확인되었으며, 이 유전자의 돌연변이는 전정 질환을 유발한다 (Teng et al., 2023).

또한, OTOP1은 혀의 type III presynaptic TRCs에서 발현되는 것을 제외하고, 갈색 지방 조직 (brown adipose tissue), 심장(heart), 신경(nerves), 생식 기관(reproductive organs), 소화관(digestive tract) 등 다양한 조직에 “발자취”를 남긴다 (Tu et al., 2018).

OTOP1은 척추동물의 정상적인 환경 인지 및 항상성 조절에 영향을 미치는 것 외에도, 비만으로 유발되는 지방 조직의 염증을 완화하고 비만에서 대사 항상성(metabolic homeostasis)을 유지하는 적응적 역할을 한다 (Wang et al., 2014).
이 적응 경로의 활성화는 비만에서 대사적 이점을 제공할 수 있다.

 

 

맛은 핵심적인 식품 속성이다; 또한 음식과 구강의 맛 수용체에 존재하는 수많은 맛 화합물의 역동적인 반응을 응축하여 나타내며, 식품의 품질을 결정하는 중요한 요소 중 하나이다. 대부분의 맛 분자는 높은 영양가를 가지고 있을 뿐만 아니라 생리적, 풍미적 활성도 가지고 있다 (Meng et al., 2022; Shu et al., 2022).

맛 수용체 단백질을 자물쇠로 간주한다면, 맛 수용체와 결합하여 다른 맛이나 다른 정도의 맛을 내는 열쇠 역할을 하는 맛 물질의 구조적 특징은 무엇일까?
맛 물질의 맛-구조 관계는 우리가 다음에서 계속 탐구할 매우 흥미로운 주제이다.
간단히 말해, 이는 물질의 맛과 화학 구조 사이의 관계를 의미한다.
일반적으로 맛 물질은 인간의 뇌가 맛을 느끼기 전에 맛을 내는 수용체(미뢰)와 결합해야 한다.
혀의 여러 부분들은 독특한 맛들에 대해 각기 다른 민감도를 가지고 있다.
맛 분자의 테이스트 인자 또한 서로 다르다.
단순 분자의 맛은 분자의 극성, 부피, 무게, 수화도와 같은 요인에 따라 달라진다.
복잡한 분자의 경우, 공간 구조의 특이성을 가져야 한다.
다양한 맛 분자 간의 맛-구조 관계를 규명하는 것은 천연물을 식품 첨가물로 개발하는데 도움이 될 뿐만 아니라, 신약 후보 물질로 사용될 수 있는 잠재적인 천연 제약 성분을 효과적으로 선별하는 데에도 도움이 될 수 있다.
또한, 맛의 분자 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있다.

 4.1 Composition, classification, and structural
       characteristics of sweet molecules

 

현재 이들 감미료 분자들은 천연물에서 추출한 후 그 다음에 인공적으로 합성된다.
스테비아(stevia), 네오헤스페리딘(neohesperidin), 모그로사이드(mogroside), 글리시리진酸(glycyrrhizic acid), 에리스로마이신(erythromycin), 감미단백질(sweet protein), 알코올당(alcohol sugar)과 같은 이러한 천연 감미료 제품은 정제되어 여러 국가에서 널리 사용되고 있다 (Castro-Munoz et al., 2022). 그러나 천연 감미료는 일반적으로 단맛이 낮아 광범위한 용도에 사용하기 어렵다.
합성 감미료는 칼로리는 적지만 단맛이 매우 강하다. 따라서 당뇨병 환자와 비만 환자는 음식에 좋은 맛을 더하기 위해 설탕 대체물로 합성 감미료를 사용할 수 있다.
합성 감미료 중 아세설팜칼륨(acesulfame potassium), 아스파탐(aspartame), 사이클라메이트(cyclamate), 사카린(saccharin), 수크랄로스(sucralose) 등은 대부분의 국가에서 사용이 승인되었다 (Mora & Dando, 2021).

 

단맛 분자가 어떻게 단맛을 생성하는지를 설명하기 위해 여러 가설이 제시되었다.
AH/B 모델(Alonso et al., 2018)은 단맛을 가진 모든 분자는 전기음성도(electronegativity)가 더 큰 원자 A, 예를 들어 O와 N을 가지고 있으며, 이들은 수소 원자와 공유 결합되어 수소 공여체(a donor of hydrogen) 역할을 한다고 한다.
AH는 히드록시(hydroxy), 이미노(imino) 또는 심지어 C-H 그룹일 수 있다.
AH 그룹으로부터 0.25~0.4 nm 범위 내에는, 수소 수용체(acceptor of hydrogen) 역할을 하는 전기음성도가 큰 또 다른  원자 B가 있어야 한다. 이 B 원자는 O, N일 수도 있으며, 단맛의 ​​정도(degree of sweetness)는 수소 결합 강도(hydrogen bonding strength)와 관련이 있다. 수소 결합 형성으로 인해, 단맛 분자는 수용체와 활성화된 복합체 (activated complex with the receptor)를 형성하고, 이 신호는 신경계를 통해 뇌로 전달되어 단맛을 인지하게 된다.

이후 AH/B 모델이 확장되어 AH/B/X 모델이 제안되었다.
이 모델에서는 A와 B로부터 약 0.35 nm와 0.55 nm 거리에 疏水性 結合基 X(hydrophobic group X)가 존재한다 (Eggers et al., 2000). 疏水性 結合基 X(hydrophobic binding group X)의 도입은 소수성(hydrophobicity)으로 인한 초감미료(super sweeteners )의 강력한 효과를 성공적으로 설명한다.

 

감미료의 감미도는 단맛 수용체들과의 결합 능력(binding capacity)에 따라 달라지며, 더 높은 결합 친화도 (binding affinity)를 가진 감미료가 단맛이 더 강하다. 적절한 위치에 적절한 疏水性基(hydrophobic groups)를 도입하면 당 분자의 소수성을 효과적으로 증가시켜 당 분자와 단맛 단백질 수용체 간의 상호작용을 크게 향상시킬 수 있다. 결과적으로 단맛이 크게 향상된다. 

이후 다점 결합에 대한 이론적 모델(theoretical model of multipoint binding)이 제안되었다 (Nofre & Tinti, 1996).
이 모델에서는 삼각형 이론의 세 개의 활성 부위를 포함하여 총 8개의 活性基(active groups)가 존재한다.

활성 부위가 더 많은 감미료일수록 단맛이 더 강하다는 것이 입증되었다.
Sucrononic acid가 구아니디노(guanidino) 파생적 인공 감미료로 합성되었는데, 이 감미료는 8개의 가능한 결합 부위를 가지고 있으며, 식품용으로 승인되지 않았지만, 蔗糖보다 약 20,000배 더 달콤하다 (Suami & Hough, 1993; Tian et al., 2022).

이러한 모델들은 맛 물질의 특정 구조적 특성을 규명할 수 있지만, 여전히 많은 과제가 존재하며 추가적인 개선이 필요하다.
앞서 언급했듯이, 단맛 분자의 구조-활성 관계를 연구하기 위해서는 단맛 화합물의 물리적 매개변수, 친유성 (lipophilicity), 전자 분포, 분자 배열과 같은 요소들을 종합적으로 고려해야 한다 (Ben Shoshan-Galeczki & Niv, 2020).

전반적으로, 이러한 모델들이 새로운 단맛 화합물의 합성 및 탐색을 안내하는 데 긍정적인 역할을 했다는 것은 의심의 여지가 없다 (단맛 분자 구조의 이론적 모델은 Figure 4 참조).

 

 

 

 4.2 Composition, classification, and structural
       characteristics of bitter molecules

 

주로 천연 식물에서 유래하는 쓴맛 물질에는 폴리페놀, 알칼로이드, 아미노산 및 폴리펩티드, 사포닌, 무기염 등이 있다.
“식물의 자기 방어(self-defense in plants)” 이론에 따르면, 대부분의 식물 화합물은 동물에게 먹히지 않기 위해 쓴맛, 매운맛, 그리고 떫은맛을 낸다.
또한 쓴맛은 포유류가 독성 물질을 섭취하는 것을 방지한다.
한편, 축적된 증거에 따르면 쓴맛 물질은 잠재적인 생리 기능을 자극하거나 활성화하고 인체의 질병 회복을 촉진할 수 있다.
이는 좋은 약은 쓴맛이 나지만 질병 치료에 유익하다는 것을 의미한다.

 

흥미롭게도, 최근 연구에서 구조적으로 관련성이 없는 화합물이 쓴맛을 생성할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
쓴맛 물질의 분자 대부분은 –NO₂, N≡, =N≡, –SH, –S–, –SS–, =C=S, –NC=S 또는 CH₂–CO–ON 고리기 (cyclic groups)와 같은 作用基(functional groups)를 가지고 있으며, 이는 쓴맛 위치 결정기(positioning groups)로 간주된다 (von Skramlik, 1963).
그러나 쓴맛 물질의 분자는 매우 다양한 구조를 가지고 있다.
이러한 작용기만으로는 분자의 쓴맛 특성을 결정하기에 충분하지 않다.
소수성(hydrophobicity), 입체 이성질체(stereoisomerism), 그리고 각 작용기의 복합적인 효과와 같은 다른 요인들도 쓴맛 생성에 기여할 것으로 보인다 (Xu et al., 2019).
Kubota et al.은 이소돈(isodon) 종에서 디테르펜 화합물(diterpene compounds)을 연구하여 쓴맛 생성에 AH基와 B基가 필수적임을 발견했다. 그러나 분자 내 수소 결합(intramolecular hydrogen bonds)을 형성하기 위해서는 AH와 B 사이의 거리가 0.15 nm이어야 하며, 이를 통해 분자의 소수성이 증가하고 전이 금속 이온(transition metal ions)과 킬레이트(chelates)를 쉽게 형성하게 되는데, 이는 쓴맛이 나는 분자의 일반적인 구조 법칙과 일치한다 (Kubota & Kubo, 1969).

 

여러 학자들이 제안한 쓴맛의 화학적 맛 패턴은 단맛의 AH/B/X 모델과 유사하다.
이 모델에서 AH는 親電子基(electrophilic group), B는 親核基(nucleophilic group), X는 疏水基 (hydrophobic group)를 나타낸다.
미각 물질 분자에서 AH-B의 입체 구조가 반대이면 단맛과 쓴맛의 차이가 발생한다 (Biroh & Mylvaganam, 1976; Temussi et al., 1978).
쓴맛 물질은 인체 건강 조절 및 질병 예방과 같은 다양한 기능을 수행하여 인체 건강에 매우 중요하기 때문에 매우 귀중하다.

한편, 쓴맛 물질의 맛 좋음(適口性, palatability)은 순응도(compliance)에 영향을 미치는 중요한 요소이다.
쓴맛 물질의 원래 구조와 기능을 손상시키지 않고 쓴맛을 가려 맛과 건강 증진이라는 목표를 달성하는 방법은 현재 해결해야 할 과제이다. 따라서 쓴맛 분자의 맛-구조 관계에 대한 추가 연구가 필요하다.

 

 

 4.3 Composition, classification, and structural
       characteristics of umami molecules

 

우마미(Umami)는 사람들에게 음식에 대한 편안함과 행복감을 선사하는 진미(delicacies) 중 하나이다.
흔히 우마미를 구성하는 성분은 주로 유기산(organic acids), 유기염기(organic bases), 유리 아미노산 (free amino acids), 그리고 염의 형태를 가진 뉴클레오타이드(nucleotides), 그리고 펩타이드(peptides)이다. 대부분 치킨 수프, 생선, 게, 버섯, 다시마, 콩에서 유래한다.
연구에 따르면 우마미는 여러 맛에 영향을 미치는 요인 중 중요한 요소로, 식품의 품질에 영향을 미치고 미각 수용 및 식품 섭취 촉진에 중요한 역할을 한다 (Ganguly et al., 2018).

 

우마미의 특성과 개인의 선호도를 바탕으로, 우마미 분자의 구조와 우마미 강도 간의 관계를 연구하는 것은 새롭고 안전한 우마미 물질 개발 및 복합 우마미 물질의 사용을 위한 필수 조건이다.
우마미 분자는
양전하와 음전하를 모두 띠고,
친수성 잔기를 포함하는 작용기(hydrophilic residue-containing functional groups)를 가져야 한다.
더 나아가, 세 가지 유형의 작용기들이 사람들이 우마미 맛을 느끼도록 해당 수용체에 각각 연결되어야 한다 (Zhang, Sun-Waterhouse, et al., 2019).

글루탐산나트륨(sodium glutamate)과 마찬가지로, 글루탐산나트륨은 두 개의 정전기적 작용기(electrostatic groups)인 α-NH3+와 γ-COO-의 相互 引力(mutual attraction)에 의해 형성된 5원자 고리 구조 (five-membered ring structure)로 인해 주로 우마미를 생성할 수 있다 (Moldovan et al., 2021). 이는 단맛 이론의 AH/B/X 모델에 매우 잘 맞는다.

 

Kuninaka (1964)는 뉴클레오티드(nucleotides)의 우마미 맛을 체계적으로 연구하고 이러한 유형의 우마미에서 맛-구조 관계를 규명했다.
그들은 우마미를 구성하는 뉴클레오티드가 구조상 세 가지 조건을 충족해야 한다는 것을 발견했다: 
(1) 리보스 부분(ribose moiety)의 5' 탄소에 인산 에스테르(phosphate ester)를 형성하는
     5'-뉴클레오티드만 우마미를 나타내지만,
     2' 또는 3' 탄소에 인산 에스테르를 형성하는 뉴클레오티드들은 우마미를 나타내지 않는다. 
(2) 퓨린기(purine groups)를 가진 5'-뉴클레오티드만 우마미를 나타낸다. 
     피리미딘(pyrimidine)으로부터 형성된 뉴클레오티드는 우마미를 나타내지 않는다.
(3) 퓨린 고리(purine ring)의 여섯 번째 탄소에 카르보닐기(carbonyl group)(-C = O) 또는
     히드록실기(hydroxyl group)(-OH)를 가진 뉴클레오티드는 우마미를 나타낸다.

 

 

 4.4 Composition, classification, and structural
       characteristics of salty molecules

 

솔트는 대부분 짠맛이 나는 물질로, 인체 조직과 생명 활동에 필수적인 물질이다. 
솔트와 물에 대한 인간의 수요는 인간이 기본적으로 전해질(electrolytes)과 수분의 균형을 생리적으로 조절하려는 본능을  가지고 있음을 보여주며, 짠맛을 느끼는 것은 진화 과정에서 가장 초기의 화학 감각 중 하나이다.

짠맛 물질의 일반 구조식은 M⁺A^-이다.
맛을 고정하는 M⁺基는 주로 알칼리 금속, 암모늄 이온, 알칼리 토금속 이온(alkaline earth metal ion)을 포함하고, 맛을 보조하는 A^-基는 강알칼리성 음이온(hard-alkaline negative ion)으로, 조절 역할을 한다.
예를 들어, 음전하를 띤 이온(anion, 음이온)의 반지름이 증가하면(예: 염화물(chloride)에서 초산염(acetate) 또는 글루콘산염(gluconate)으로) 짠맛이 감소한다.

많은 나트륨염(sodium salts)은 짠맛 뿐만 아니라 쓴맛도 나타낸다. 
일부 화합물에서는 나트륨(sodium)이 특정 음이온과 결합하면 쓴맛이 우세해지고 짠맛은 완전히 사라진다 (Murphy et al., 1981). 그러나 전형적인 구조를 갖지 않는 특정 화합물도 짠맛을 나타낸다.

Tada et al.(2002)은 카제인 가수분해물(casein hydrolyzate) BPIa의 N-말단 유사체(N-terminal analog)를 합성하는 과정에서 우연히 짠맛 펩타이드를 발견했다.

또한, 짠맛 물질이 짠맛 수용체의 작용제이고 짠맛 수용체가 전해질을 조절하는 기능을 할 수 있다는 점을 고려할 때, 혈압을 상승시키는 약물도 짠맛을 가질 가능성이 있다.

맛과 식품 구조 사이의 관계는 복잡하지만, 유기 화합물의 맛 분자 구조는 테이스트 수용체와 상호작용할 때 무기 물질보다 더 큰 입체특이성(stereospecificity)을 요구하기 때문에 맛-구조 관계 연구가 더욱 복잡해진다. 그러나 이러한 여러 맛-구조 모델을 제안하고 최적화하여 식품의 맛과 구조 사이의 관계를 규명하는 데에는 몇 가지 규칙이 있다.

 

 4.5 Composition, classification, and structural
       characteristics of sour molecules

 

대부분의 경우 신맛은 산의 존재와 관련이 있다.
예를 들어, 백식초(white vinegar)를 넣은 찬물은 백식초의 주성분이 아세트산이기 때문에 신맛이 난다.
식품의 신맛 물질은 주로 물에 녹는 유기산과 무기산이다. 
과일과 채소 및 그 가공품에서는 사과산(malic acid), 구연산(citric acid), 주석산(tartaric acid), 숙신산 (succinic acids), 아세트산(acetic acid)이 주요 산 공급원이며, 육류 및 어류 식품에서는 젖산(lactic acid)이 있다.
또한, 신맛 물질의 공급원으로는 천연 약용 식물, 발효 쌀 식초, 피클 등이 있다.
이러한 신맛 물질의 공급원과 생물학적 활성 연구를 통해 신맛 물질이 생체 내에서 중요한 생리적 조절 기능을 한다는 것을 알 수 있다 (Ousaaid et al., 2021).

 

신맛(sour taste)은 수용액 속 산성 화합물에서 수소 이온이 해리(dissociation of hydrogen ions)되어 발생하는 것으로, 혀의 미각 수용체를 자극하고 신경 감각계를 통해 뇌의 미각 중추로 신호를 전달한다.
일반적으로 산성 화합물의 맛-결정 요인은 양성자(proton)이며, 맛-보조 요인은 신맛 물질 HA에 존재하는 공액 염기 이온(conjugated base ion) A-로, 신맛의 강도를 증가시키거나 약화시킬 수 있다고 알려져 있다.
산성 분자의 공통적인 특징은 수소 이온을 해리할 수 있다는 것이다.
맛-결정 요인으로서, 수소 이온(유리 수소 이온과 해리되지 않은 수소 이온 포함)의 농도는 신맛의 강도에 영향을 미치는 주요 요인이다 (Li & Liu, 2015).

 

현재 맛 연구는 기본적으로 단일 분자에 집중되어 있다.
이러한 맛 분자들은 단맛, 신맛, 쓴맛, 짠맛, ​​감칠맛의 다섯 가지 기본 맛을 나타낼 수 있으며, 두 가지 이상의 맛을 가진 단일 맛 분자도 있다 (Rojas et al., 2023).
게다가, 음식은 일반적으로 여러 맛 물질들로 구성되어 있으며, 이러한 맛 물질들은 동시에 다양한 맛을 유발할 수 있으며, 서로 다른 맛 분자들은 서로 상호작용할 수 있다.
예를 들어, 짠맛을 가진 5'-뉴클레오티드 나트륨염은 단맛을 증진시킬 수 있다. 
흥미롭게도, 이러한 맛 물질들은 적당한 농도에서 sourness와 bitterness를 억제한다 (Kim, Kim, et al., 2017; Ma, Huang, et al., 2022).
맛들 간의 크로스 토크는 다양한 요인과 관련이 있을 수 있지만, 가장 간단한 설명은 인접한 미세포들에 여러 개의 맛 수용체들이 존재하여 서로 소통한다는 것이다.
이러한 상호 작용은 테이스트 분자 구조, 맛 수용체의 특성, 결합 부위를 포함한 맛 분자와 수용체 간의 상호작용 메커니즘에 따라 달라질 수 있다.많은 경우, 구조의 미세한 변화만으로도 쓴맛 분자가 단맛 분자로 변할 수 있다. 
예를 들어, 쓴맛을 내는 네오헤스페리딘(neohesperidin)은 네오헤스페리딘 디히드로칼콘 (neohesperidin dihydrochalcone)으로 전환되면 강렬한 단맛을 낸다.
또한, 몇몇 단맛 화합물은 입안의 효소에 의해 촉매 되는 구조 변화로 인해 뚜렷한 쓴 뒷맛을 지닌다 (Horne et al., 2002).
농도가 맛의 변화에 ​​영향을 미칠 수 있지만, 주된 이유는 화학적 이성질체 현상(Stewart et al., 1971)이다. 자세한 내용은 본고의 3절을 참조하라. 

 

반면, 맛 수용체는 다양성(diversity)과 다중 부위 특성(multisite characteristics)을 보인다 (Ahmad & Dalziel, 2020).
단맛 수용체의 VFTM (VFD라고도 함) 구조는 단맛 분자와 결합하는 주요 활성 부위이다. Tas1R2의 VFD2 (작용제가 결합하는 부위)에서 생성된 신호는 VFD3와 CRD3를 거쳐 Tas1R3의 TMD3(G 단백질과 결합)로 전달된다 (Kim, Chen, et al., 2017). 이 신호전달 경로의 활성화는 우마미 수용체 (Tas1R1/Tas1R3, mGluR)의 활성화와 유사하다 (Xue et al., 2015).

또한, 25개 이상의 기능성 쓴맛 수용체 유전자들이 존재하며, 이는 이들이 다양한 맛 물질들과 상호작용할 수 있음을 시사한다. 그러나 쓴맛 수용체 T2R은 class C GPCRs의 특징인 N-terminal domain이 거의 없으며, 이로 인해 더 많은 활성 부위를 형성할 수 있지만, 7개의 TM 나선만 형성할 수 있다. TM 도메인의 유연성(flexibility)으로 인해 맛 수용체는 다양한 맛 분자를 쉽게 수용할 수 있지만, 활성 부위를 모델링하는 것은 어렵다 (De Leon et al., 2021). 이러한 특성을 바탕으로, 인간 쓴맛 수용체의 hTAS2R4는 스테비올 배당체(steviol glycosides)의 쓴맛 지각에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 일부 단맛 분자가 쓴맛 수용체에 결합 부위를 가지고 있음을 시사한다 (Hellfritsch et al., 2012).

맛 수용체에 결합하는 다양한 맛 분자들은 뚜렷한 구조적 변화(conformational changes)를 초래하고 다른 맛들을 생성할 수 있다. 이 개념에 따르면, 맛 분자는 맛 수용체의 TMD의 세포외 루프 영역(extracellular loop region)과 결합하여 수용체를 비활성 상태로 안정화시킨다. 다른 경우에는 상당한 구조적 변화가 발생한다. 이러한 변화는 구조적 변화 (structural shift)를 수반하며, 수용체의 TMD와 ECD 도메인 사이의 상대적 방향에 극적인 변화를 초래하여 맛 분자의 긴밀한 결합(tight binding)을 촉진하고, 이는 수용체 활성화로 이어진다 (Mafi et al., 2021).
우마미 펩티드는 단맛 수용체에 영향을 미쳐 단맛 수용체 작용제가 Tas1R2의 ECD에 알로스테릭하게 결합하는 것을 막지만, Tas1R3에는 결합하지 않는다 (Shim et al., 2015).

 

더욱이, 축적되는 증거들은 테이스트-신호전달 경로에 공통적인 구성 요소가 존재함을 보여준다.
이러한 공통 구성 요소는 α-gustducin, TRPM5, Ca²⁺ 채널과 같이 분자 수준에서도 잘 규명되어 있다 (Nomura et al., 2020; Yamada et al., 2021; Zheng et al., 2019).
테이스트-시그널링 경로에서 이러한 현상을 고려할 때, 테이스트들 간에 crosstalk가 발생하는 것은 당연한 것으로 보인다.
쓴맛을 가진 퀴닌은 TRPM5를 억제하여 단맛의 신호 전달을 방해한다. 그러나 이 화합물의 쓴맛 지각에는 TRPM5를 매개로 하지 않는 다른 활성화 채널이 존재한다는 것이 밝혀졌다 (Talavera et al., 2008). 이는 맛 화합물에 의한 TRPM5 억제가 새로운 미각 상호작용 메커니즘의 분자적 기반을 구성함을 시사한다.
의심할 여지 없이, 이러한 기본적인 맛 양상들(basic taste modalities) 간의 crosstalk가 발생할 수도 있으며, 이는 TRPM5 채널을 통한 Ca²⁺ 시그널링의 하류에 관여한다 (Dutta Banik et al., 2018).

맛 수용체들이 이중적 특성들을 지니고 있으며, 맛 물질들이 ​​그 열쇠 역할을 한다는 점을 고려할 때, 맛 물질에 의해 촉발되는 맛 특성들 간의 혼선(crosstalk) 아래에 숨겨진 기저 메커니즘은 무엇일까?
이는 맛 기능적 특성 간의 혼선과 관련이 있을 수 있다. 
2절에서 언급했듯이, 맛 수용체는 식품 영양과 면역 대사 모두에서 역할을 한다. 이는 또한 다양한 식단이나 한약이 동일한 질병을 조절하거나 예방하는데 적합한지에 대한 생물학적 근거가 될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 더 나아가, 이러한 혼선 메커니즘은 음식이나 한약의 시너지 효과에 대한 필수적인 근거를 제공하는 것으로 보인다. 예를 들어, 특정 음식의 건강상 이점이 음식에 함유된 특정 맛 물질의 단순한 섭취보다 더 크다는 것이 있으며, 이는 한약에서도 마찬가지이다.
원하는 건강상의 이점을 달성하기 위해서는 인체 내 식품 요소(생약 성분)와 맛 수용체 간의 복잡한 상호작용과 혼선을 파악하고, 맛 수용체가 식품 내 영양소의 맛과 기능에 미치는 감각 효과를 이해하여 궁극적으로 인체 건강 조절이라는 목적을 달성해야 한다. 
결과적으로, 테이스트들 간 혼선 메커니즘을 이해하는 것은 미래 식품 요법의 설계 및 적용은 물론 다중-특이적 약물 개발에도 매우 중요할 수 있다.

 

현재까지 맛 수용체의 정확한 구조는 완전히 밝혀지지 않았으며, 이는 활성 부위와 직접적인 관련이 있고, 그리고 맛 분자와 결합 후 맛 수용체의 구조적 변화는 아직 밝혀지지 않았다. 따라서 맛 분자와 수용체 간의 상호작용 기전을 연구하기 위해 분자 상동성 시뮬레이션 (molecular homology simulation), 분자 도킹(molecular docking), 그리고 키메라 구축(construction of chimeras)이 자주 활용된다.
그러나 맛 수용체에 결합하는 맛 분자의 구조적 변화(conformational changes)가 수용체의 실제 활성 부위를 파악하는 데 방해가 될 수 있다는 점은 주목할 만한다 (Yu et al., 2021, 2023).
수용체들 간에 맛 혼선(taste crosstalk)이 관찰되지만, 맛 혼선의 근본적인 기전을 밝히는 것은 실험적 검증에 달려 있다. 
향후 몇 년 안에 이 분야의 연구를 통해 맛 혼선의 분자적 기전을 더 잘 규명할 수 있는 더 많은 실험적 증거가 도출될 것으로 기대한다.

다중적 맛 분자들을 함유한 이러한 식단은 어떻게 맛의 기능적 특성을 달성하는 것일까?
기존 개념에 따르면, 식이 생리활성 성분들은 체내 순환계에 직접 흡수되어 분포되거나, 장내 미생물총에 간접적으로 영향을 미쳐 건강에 영향을 미친다.
장에서의 맛 수용체 발견은 식품 성분이 대사 항상성(metabolic homeostasis)과 섭식 행동을 어떻게 조절하는지 연구하는 새로운 지평을 열었다 (Ekstrand et al., 2017).
일반적으로 맛 수용체는 입에서 장까지 소화관(digestive tract) 전체에 분포하며, 정교한 피드백 및 조절 메커니즘을 통해 신체가 음식의 효익을  느끼고 내부 영양소 항상성을 유지하도록 돕는다. 단맛, 감칠맛, 짠맛 수용체의 활성화는 신체의 영양소 섭취를 촉진하는 반면, 쓴맛과 신맛 수용체의 활성화는 신체를 질병으로부터 보호한다.

여러 가지 의문점이 해결되어야 한다.
예를 들어, 장에 왜 그렇게 많은 맛 수용체가 필요한가?
맛 수용체는 각 부위에 어떻게 연결되고 통합되어 있으며, 맛 수용체가 호르몬 분비를 시작하라는 신호를 받는 기전은 무엇일까?
이하에서는 腸-器官 축에 대해 논의하고 그 중요성을 살펴보겠다.

 6.1 The gut–brain axis

 

수십 년 동안 腸은 음식과 영양소의 소화 및 흡수에만 사용되는 것으로 여겨졌다. 최근 장에서 맛 수용체와 그 신호전달 요소가 발견되고, 마우스에서 장 염증 증가로 이어질 수 있는 테이스트-시그널링 단백질의 결핍이 밝혀지면서 장의 기능에 관한  우리의 지식은 크게 확장되었다 (de Haan et al., 2019; Feng et al., 2018; Gutierrez& Simon, 2021; Walther et al., 2019).
腸으로 유입되는 맛 물질들은 장내분비 L 세포와 같은 장 점막 세포의 맛 수용체에 의해 인식될 수 있으며, 콜레시스토키닌(cholecystokinin), peptide YY (PYY), GLP-1, SGLT1을 포함한 장 호르몬을 분비한다. 이러한 조절 펩티드는 장내 및 미주신경 섬유에 국소적으로 작용하거나 내분비 기전을 통해 전신 순환계로 유입되어(Grau-Bove et al., 2020; Kaelberer et al., 2018) 영양소 감지 및 대사 조절을 위해 장-뇌 통신을 위한 신호 분자 역할을 한다.

 

식단이 건강에 미치는 영향은 항상 주목을 받아 왔다. 과도한 고당분 및 고지방 식단이 비만, 제2형 당뇨병 (type 2 diabetes, T2DM), 그리고 심혈관 질환(cardiovascular disease)을 직간접적으로 촉진할 수 있다는 사실이 널리 알려져 있기 때문이다 (Baenas&Wagner, 2022; Ma, Nan, et al., 2022; Yeomans, 2017). 
연구에 따르면 장내 단맛 수용체인 Tas1R2/Tas1R3는 당을 인지함으로써 GLP-1, 포도당 의존성 인슐린 방출 펩티드(glucose-dependent insulin releasing peptide), 그리고 PYY와 같은 장 호르몬의 분비를 촉진하며, 이는 위장관 운동성, 식이 섭취, 인슐린 분비, 그리고 신체 에너지 균형에도 영향을 미친다.
다른 연구 결과에 따르면, 장내 쓴맛 수용체는 α-gustducin에 의한 그렐린(Ghrelin) 분비를 조절하고, 시상하부 그렐린 수용체(GHS-R1A)를 활성화하여 에너지 항상성, 음식 섭취 및 식욕을 조절하는 것으로 나타났다 (Behrens&Lang, 2022; Egecioglu et al., 2016; Wang et al., 2023).
NCI-H716 세포는 기능성 쓴맛 수용체를 보유하고 있으며, 쓴맛 물질(데나토늄 벤조에이트와 퀴닌)에 의해 이러한 수용체가 활성화되면 Gαgust와 직접 결합하여 GLP-1과 PYY 분비를 촉진한다 (Kim et al., 2014; Sung et al., 2021).
또한, 식이성 글루탐산염(glutamate)은 장내 우마미 수용체를 활성화시키고, 이 수용체는 mGluR1에 결합하여 NO를 생성한다. 생성된 NO는 腸크롬親和性細胞 (enterochromaffin cells)를 자극하여 5-HT를 방출하고, 이는 미주신경 말단의 5-HT3 수용체를 활성화한다. 胃의 글루탐산염 신호전달(gastric glutamate signaling)은 뇌에 식이 단백질 섭취에 대한 정보를 제공한다 (Torii et al., 2013; Tsurugizawa et al., 2014).

 

아직 이뤄져야 할 연구가 많이 남아 있지만, 연구 결과는 분비된 장 펩티드(gut peptides)가 腸-腦 축과 미각 신호 전달 경로를 통한 의사소통을 매개하는 데 이중적인 역할을 한다는 것을 부분적으로 설명한다.
최근 흥미로운 연구 결과에 따르면, 腸의 SGLT-1은 腦-腸 축을 통해 인공 감미료와 설탕의 차이를 뇌에 알리는 메신저 역할을 하며, 이를 통해 설탕에 대한 생물학적 선호를 유발한다 (Tan et al., 2020).
신경 보호 측면에서, 제2형 당뇨병(T2DM)이 임상 증상, 병생리학적 변화(pathophysiological changes), 심지어 예방적 치료 측면에서 Alzheimer’s disease (AD, 알츠하이머병)과 밀접한 관련이 있다는 일련의 증거가 제시되었다 (Arnold et al., 2018; Barone et al., 2021; Martinez-Valbuena et al., 2019). 알츠하이머병은 중추신경계의 퇴행성 질환으로, 가장 잘 알려진 병인 기전은 β-amyloid (Aβ), tau, α-synuclein, TAR DNA-binding protein 43과 같은 독성 단백질의 응집이다.
GLP-1과 그 유사체는 Aβ 신경독성에 대한 보호 효과를 가지고 있어 알츠하이머병의 예방 및 치료를 위한 새로운 전략이 될 수 있다 (Talbot & Wang, 2014). GLP-1의 신경보호 분자 기전은 Aβ가 여러 신호전달 경로를 포함하는 항상성을 방해하기 때문에 매우 복잡하다. 간단히 말해, GLP-1과 그 유사체는 먼저 세포막의 G-protein-coupled receptor (GLP-1R)에 결합하여 아데닐산 고리화효소(adenylate cyclase)를 활성화시켜 2차 전달물질인 cAMP를 생성하고, 이어서 PKA와 MAPK 경로를 활성화한다. 또한 PI3K를 활성화시켜 PDK와 Akt를 활성화시키고, 이는 mTOR 및 NF-κB와 같은 여러 하위 신호전달 경로를 활성화시킨다. 특히, 이 두 가지 주요 분자 경로는 cAMP 반응요소-결합 단백질의 인산화를 상향 조절한다 (Denver et al., 2018; Xie et al., 2021; Zheng et al., 2021)(자세한 내용은 Figure 5A 참조).

 

 

 

Figure 5  Potential mechanism of gut–organ axis interaction:  (A) the mechanism by which taste receptors recognize and stimulate intestinal cells to secrete intestinal hormones and (B) the mechanism by which taste receptors activate immune cytokines produced by the cells in which they reside.

 

 

장 펩티드 외에 장-뇌 소통의 메신저 역할을 할 수 있는 다른 분자가 있을까?
최근 대중의 관심을 받고 있는 터프트 세포(tuft cell)가 그 해답일 수 있다. 
터프트 세포는 희귀한 장 상피 세포의 한 유형이다.
새로운 연구에 따르면 마우스 腸의 터프트 세포는 인간의 미뢰가 단맛과 쓴맛을 감지하는 데 사용하는 것과 동일한 분자 경로를 사용하여 寄生  原生動物 (parasitic protozoa)을 감지할 수 있으며, 이는 TRPM5라는 맛 신호 전달 요소 중 하나에 의존한다 (Schneider et al., 2018). 이는 터프트 세포가 맛 감지와 유사한 경로를 통해 맛 분자에 능동적으로 반응함을 시사한다. 더 나아가, 맛 신호를 감지하는 터프트 세포에는 tuft-1과 tuft-2라는 두 가지 서브타입이 존재하는 것으로 밝혀졌다. 그중 tuft-2는 thymic stromal lymphopoietin (胸腺 基質 림포이에틴)(면역 세포 성숙을 촉진할 수 있음)과 leukocyte common antigen (白血球 共通抗原) CD45를 발현할 수 있는 반면, tuft-1은 doublecortin-like kinase 1 (더블코르틴 유사 키나제 1)을 발현할 수 있는데, 이는 일반적으로 미발달 뇌(embryonic brain)에서의 신경 세포 발달을 제어하는 ​​칼슘 시그널링 경로에 관여하는 것으로 알려져 있다 (Haber et al., 2017; Koizumi et al., 2017).

 

최근 연구에서는 tuft 세포가 type 2 innate lymphoid cells (ILC2, 제2형 선천 림프구 세포)와 상호작용하여 감염성 기생충 (infective parasitic worms)에 대한 면역 반응에서 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. Tuft 세포의 항기생충 작용(anti-helminthic process)은 “tuft cekk-ILC2 axis”라고 한다. 감염 후, tuft 세포는 기생충의 자극을 받아 IL-25를 분비하고 에이코사노이드(eicosanoid)와 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine)을 발현한다. IL-25는 국소 ILC2를 활성화하여 IL-13을 생성하고, IL-13은 IL-13Rɑ1 의존적으로 상피 줄기세포에 작용하여 tuft 세포와 杯狀細胞(goblet cells)의 분화 및 증식을 촉진한다. 이는 다량의 점액을 축적 및 방출하여 기생충을 장에서 배출한다 (Hayakawa & Wang, 2018; Schneider et al., 2018).

항기생충 과정(antihelminthic process)은 주로 tuft 세포의 TAS2R 쓴맛 수용체 신호전달에 의존하여 제2형 면역을 개시한다 (Luo et al., 2019). 마우스와 인간의 제2형 면역 반응의 핵심 조절자 중 하나인 ILC2는 점막 조직(폐와 장), 非림프 기관(간, 신장, 내장 지방 조직), 림프 기관(비장, 골수) 및 뇌에 위치하여, 숙주 방어, 조직 복구, 항염증 역할에 기여한다 (Cardoso et al., 2021; Cho et al., 2019; Nagashima & Iyoda, 2021).
이러한 연구 결과와 근거는 腸-腦 軸의 소통에 대한 또 다른 방향을 제시한다; 즉, 腸의 맛 수용체는 해당 세포에서 생성되는 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines)을 활성화하며, 장-뇌(장기) 정보 교환에도 관여할 수 있다. 腸의 ILC2 세포는 경고 신호 분자(예: IL-33 및 IL-25)에 의해 활성화되고, 하위 사이토카인(예: IL-5, IL-13 및 IL-10)의 방출을 유도하며, 이 사이토카인은 혈관계 또는 림프계를 통해 말초에서 뇌로 방출될 수 있다 (Roberts et al., 2021; Yeung et al., 2021). 이는 또한 腸의 “터프트 세포-ILC2 축”에서 방출되는 하위 사이토카인이 전신 염증 및 신경 염증을 크게 조절하여 장-뇌 소통에 대체 경로를 제공할 수 있음을 시사한다 (Figure 5B 참조).

 

 

 6.2 Other gut–organs axis

 

본 리뷰에서는 장-장기 축의 개념을 소개하고, 장-뇌 축을 예로 사용하여 이를 더욱 명확히 설명한다. 

마찬가지로, 장-폐 축, 장-심장 축, 장-신장 축, 그리고 장-간 축은 실제로 존재한다. 축적된 실험적 증거를 통해 腸-臟器 軸이 확인되었다. ILC2는 腸에서 기능하는 것 외에도 장으로부터 폐 및 기타 장기로 이동되어 기생충 감염 시 국소 및 원거리 조직 보호를 제공할 수 있다 (Huang et al., 2018). 또한, 맛 수용체가 자극되면 장 세포가 腸 호르몬을 분비하여 신경 세포, 폐 세포, 신장을 보호하고(Batista et al., 2019), 심혈관 질환(Ussher et al., 2022)과 비알코올성 간 질환(Vincent et al., 2020)을 개선하는 등의 효과가 나타나며, 이는 장-장기 축에 대한 논거를 제시했다. 腸- 臟器 軸의 구체적인 기전은 더 자세히 분석해야 하지만, 腸에 이상이 있을 경우 虚血(국소성 빈혈)-再灌流 손상 (ischemia reperfusion injury) (Han et al., 2019), 염증성 장 질환(Corica & Romano, 2016), 敗血症(sepsis)(Sun et al., 2020)과 같은 일부 질환 및 질병이 체내 지혈을 방해하고 식욕 부진을 유발하여 영양 섭취 부족을 초래하고 질병을 더욱 악화시킬 수 있다는 것은 자명한 사실이다  (Depoortere, 2014). 이러한 연구 결과를 종합해 볼 때, 맛 수용체가 장-장기 축에서 중추적인 역할을 한다는 것을 알 수 있다.

 

장내 맛 수용체는 신진대사, 에너지 균형, 그리고 음식 섭취의 전신 조절에 기여할 뿐만 아니라 장 기능에도 중요한 역할을 한다. 그러나 현재 연구는 단맛 및 쓴맛과 관련된 맛 수용체와 장 펩티드 및 면역 사이토카인, 그리고 이러한 하위 물질의 생물학적 활성에 미치는 영향에 주로 초점을 맞추고 있다. 현재까지 미각 수용체와 관련된 腸-臟器 軸의 경우, 장내 테이스트-센싱의 본질과 특성은 거의 규명되지 않았다. 본 리뷰에서는 맛 지각에 있어 인간의 腸-臟器 軸 신호전달에 대한 새로운 개념을 제시하지만, 이 가설의 미지의 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해서는 실험 결과가 필요하다. 

추가로 다루어야 할 몇 가지 의문점이 있다. 예를 들어, 우마미, 신맛, 짠맛과 같은 다른 맛에 대한 심층 연구를 강화하여 신체의 다른 위치에 있는 맛 수용체들이 직접 또는 간접적으로 소통할 수 있는지 확인해야 한다. 이를 통해 체계적이고 포괄적인  腸-臟器 軸 테이스트-센싱 메커니즘을 확립하고, 다양한 맛 수용체들의 腸-臟器 軸의 완전한 소통 경로와 조절 메커니즘을 밝히고, 장-장기 축의 맛 수용체의 영양 대사와 면역 조절에 대한 이론적 근거를 제공하고, 심지어 새로운 장-장기 소통 경로를 확립할 수 있을 것이다.

 

 

 

최근 몇 년 동안 맛 수용체 연구가 급속도로 발전했다. 맛 수용체가 맛 물질을 센싱하는 것은 영양소 흡수와 연결되어 신체의 영양소 섭취, 소화, 흡수, 저장 및 소비의 기초가 된다. 또한, 맛 수용체의 효과적인 리간드가 임상 응용 분야에 활용되고 있다. 맛 수용체는 인간이 다양한 맛 물질의 맛을 “feel 느끼게”하는 기능 뿐만 아니라 인체의 다양한 생리 활동을 조절할 수 있다. 

그러나 맛 수용체 연구는 여러 과제에 직면해 있다. 첫째, 맛 수용체의 명확한 구조가 아직 밝혀지지 않았다. 결과적으로, 수용체에서 맛 분자의 작용 부위를 직접 확인하고 그 구조적 변화를 결정하는 것은 어렵다. 지금까지 돌연변이 실험, 키메라 구축, 수학적 모델링, 분자 도킹과 같은 기존의 방법들이 맛 수용체의 기능을 연구하는 데 사용되어 왔다. 의심할 여지 없이, 이러한 수용체의 분자 구조를 해독하는 것은 감미료와 같은 더 나은 맛 분자를 설계하고 합성하는 데 분명 도움이 될 것이다. 더욱이, 맛 수용체의 정보에 따라 구조를 변형함으로써 특정 맛 분자의 품질을 향상시킬 수 있을 것이다.

 

둘째, 수용체와 시냅스 전 세포(presynaptic cells)가 다양한 맛 분자들로 자극 받는데도 불구하고, 각 미세포가 어떻게 특정 맛들 간의 상호 소통을 수행하는지는 명확하지 않다. 또한, 다양한 감각 체계에서 맛 수용체의 연합 및 통합, 그리고 맛 수용체가 장에서 호르몬 분비를 유도하는 신호를 수신하는 기전은 아직 불분명하다. 腸-臟器 軸 간의 반응을 해석할 수 있는 포괄적인 자료가 부족하다.

마지막으로, 현재 연구되고 있는 맛 수용체는 단맛, 쓴맛, 감칠맛을 담당하는 수용체이지만, 짠맛과 신맛 수용체, 특히 짠맛 수용체와 같이 매우 중요한 수용체에 대한 관심은 부족하다.

 

그러므로, 이러한 과제를 해결하기 위해서는 신경과학, 분자생물학 및 기타 기술적 수단을 활용하여 맛 조절 기전에 대한 연구를 확대하고 테이스트 코드를 해독하는 등 다학제적, 다중적 어푸로치, 다중 조합, 교차 결합 분석이 수행되어야 한다. 이와 동시에, 관련 분자의 맛-구조 관계에 대한 연구는 더욱 광범위한 실험적 축적을 필요로 한다. 이는 맛 분자와 맛 수용체 간의 상호작용에 대한 탄탄한 이론적 기반을 제공할 뿐만 아니라, 식용 및 약효가 더 높고 질병을 예방하는 맛 성분 개발의 길을 제시할 수 있을 것이다.

 

또한, 맛 연구를 위한 새로운 분석 장비가 필수적이다. 다행히 저온 전자 현미경(cryo-electron microscopy)의 개발 및 개선은 마이크로스코픽 세계의 더 깊은 차원으로의 문을 열어주었고, 심층 연구를 위한 기술적 접근 방식을 제공하며, 생물학적 거대 분자의 미세 구조 분석에 가장 널리 사용되는 핵심 기술 중 하나가 되었다.

 

저온 전자 현미경 기술은 표적 잠재 분자의 고해상도 구조를 직접 분석하고, 결합 부위 및 구조 변화를 포함한 표적 분자와 잠재 분자 간의 상호작용 정보를 명확하게 묘사하여, 근본적인 분자 메커니즘과 화합물의 구조적 변형을 규명하는 데 도움을 줄 수 있다 (Danev et al., 2019). 

또한, 생물학적 맛 시스템의 천연 화학 수용체에서 영감을 얻고 과학적 연구 및 실제 응용 분야의 요구에 따라 연구자들은 화학 및 생물학적 재료를 사용하는 다양한 생체모방 맛 감지 시스템을 지속적으로 제안해 왔다. 이러한 기존 맛 센서는 맛 수용체-맛 분자 인식 및 상호작용, 구조 및 기능, 활성화 또는 억제, 알로스테릭 및 연결 메커니즘 연구를 위한 강력한 정량적 수단을 제공하며 (Wei et al., 2017; Xiao et al., 2019, 2021), 이러한 센서는 맛 측정 뿐만 아니라 약물 스크리닝, 기능성 식품  평가, 생물학적 기능 연구 분야에서도 큰 가능성을 보여준다. 심지어 이는 테이스트 신호의 코딩 논리를 밝힐 수 있는 잠재력을 제공한다 (Fan et al., 2022).

 

단맛, 신맛, 쓴맛 등을 감지하는 맛 수용체는 동일한 세포 내에서 서로 다른 신호전달 경로를 매개하고 각기 다른 생리적 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 異所的으로 발현되는 맛 수용체들은 맛 분자 뿐만 아니라 일부 호르몬 화학 물질도 감지할 수 있다. 흥미롭게도, 맛 수용체는 주변 세포와 조직에서 분비되는 일부 화학 물질에 의해 활성화될 수도 있는데, 이는  맛 수용체가 기관의 정상적인 생리 기능 유지에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. 질병으로 인해 기관이 기능 저하되면 세포에서 비정상적인 분비가 발생하여 비정상적인 생리적 상태가 초래된다. 일반적으로, 미뢰가 아닌 조직에 발현되는 맛 수용체들은 주변 환경의 맛 물질을 감지하고 신호를 전달하여 기관에서 정상 또는 비정상 생리 기능을 발휘할 수 있다. 그러나 맛 분자와 맛 수용체의 상호작용은 시험관 내에서 쉽게 연구할 수 있지만, 앞서 언급했듯이 주변 세포와 조직에서 생성되는 다른 내인성 요인 또한 맛 수용체의 활성화에 영향을 미치기 때문에 생체 내에서는 훨씬 복잡하다. 장내 미생물이 그 예 중 하나이다. 최근 몇 년간의 연구를 통해 장내 미생물이 인체의 생리 및 병태생리를 조절하는데 다능성 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 장내 미생물이 생성하는 단쇄 지방산(short-chain fatty acids)과 같은 대사산물은 맛 수용체의 강력한 내인성 리간드가 될 수 있다 (Shackley et al., 2020).

 

이러한 관점에서, 非미뢰 조직에서 맛 수용체의 생리적 역할에 대한 심층 연구는 인체 미세환경과 질병의 발병 기전에 미치는 영향을 더 잘 이해하고, 대중이 건강하고 합리적인 식습관을 유지하도록 장려하는 데 도움이 될 것이다. 맛 수용체는 신체의 여러 부위에서 유사한 신호전달 패턴으로 활성화될 수 있지만, 서로 다른 위치에서 맛 수용체를 발현하는 세포들은 서로 다른 효과기(effectors)를 가질 수 있다고 추측한다. 이러한 활성화된 효과기는 매우 다양한 분비물이나 대사산물을 생성하여 광범위한 생리적 반응을 촉진할 수 있다. 腸-臟器 軸에서 맛 수용체의 역할에 관여하는 다른 알려지지 않은 경로나 메커니즘이 존재할 가능성이 있으며, 따라서 심층적인 연구가 계속되어야 한다.

 

 

 

孫思邈(손사막) 孫思妙 (손사묘, 541년 또는 581년? - 682년)는 당나라 때 화원 (華園, 지금의 손가원, 요주, 동천, 산시성 ) 출신으로, 유명한 중의학자이자 도교 승려였다. 그는 유명한 의학자이자 약학자였으며, 药王(醫王)으로 불렸다. 그는 西魏에서 태어났다. 그는 일곱 살에 학교에 입학하여 하루에 천자문을 암송했다. 그는 百家의 학설에 능통하였고, 老藏의 도를 논하는 데 능했다. 그는 陰陽과 點術, 數卑學에 능했으며, 佛經을 좋아했다 . 손사묘는 어린 시절부터 병을 앓았고, “약값으로 집안 살림이 바닥났다.” 주변 사람들은 몹시 가난했고, 병을 치료할 돈이 없어 많은 사람이 죽었다. 그래서 18세에 의학을 공부하기로 결심하고 평생 열심히 공부했다. 그는 “사람의 생명은 가장 귀한 것이며, 천금보다 귀하다. 약으로 생명을 구하는 것이 더 큰 덕목이다."라고 믿었다. 18세가 된 후, 그는 “의학을 공부하기로 결심”했고 마침내 성공을 거두었다. 그는 "대의의(大醫義)"라는 의술을 주창하고 실천하며, 환자의 재산, 나이, 원수, 친척, 친구의 유무에 관계없이 평등하게 환자를 치료했다. 날씨, 배고픔, 목마름, 피로에 상관없이 환자의 요청에 응답하여 진심으로 환자를 치료했다. 그는 좋은 치료 결과를 거두었고 백성들의 깊은 존경을 받았다. 605년부터 618년까지 손사묘는 쓰촨으로 유학을 떠났고, 이후 중난산에 은거하여 불로초를 만들었다. 그는 도선승과 가까운 사이였으며, 연금술에 관한 많은 도가 저술을 남겼다. 손사묘는 생전에 수많은 의학 저술을 남겼는데, 그 중에서도 가장 유명한 것이 오늘날에도 널리 통용되는 『전진방(錢進方)』이다. 『전진방』은 『전진요방(錢進要方)』과 『전진일방(錢進日方)』 두 권으로 나뉜다. 이 두 권은 천지인(天地人), 약학(藥學), 도교(道敎), 병증(病症), 처방(醫醫)을 망라한 종합서로, 의학계와 학계에서 "중국 최초의 의학백과사전"으로 인정받고 있다. 손사묘의 뛰어난 의술은 오늘날까지도 전해지는 몇 가지 전설에서 엿볼 수 있다. 손사묘는 "죽은 자를 살리는" 능력을 가졌다고 합니다. 어느 날 장안에서 손사묘는 난산으로 관에 묻힌 한 여성을 우연히 구했다. 당시 관은 봉인되어 매장될 준비가 되어 있었다. 그러나 손사묘는 관의 틈에서 흘러나오는 피를 보고 여성이 난산으로 질식하여 죽은 것처럼 보였을 가능성이 높다고 판단했다. 그는 급히 여성의 가족에게 진료소를 열어 달라고 부탁하고, 정밀 진단을 내렸다. 몇 분간의 침술과 약물 치료 후, 여성은 천천히 깨어나 무사히 아이를 낳았다. 현장에 있던 사람들은 놀라 이 이야기를 퍼뜨렸고, 손사묘의 "죽은 자를 살리는" 명성은 널리 퍼졌다. 또 다른 익숙한 사례는 "매달린 실로 맥을 진단하는 것＂이다. 대부분의 사람들은 이 이야기를 들어보거나 드라마에서 본 적이 있을 것이다. 그리고 바로 손사묘 때문에 이 개념이 탄생했다. 당 태종의 비인 장손황후가 임신 10개월이 넘도록 아이를 낳지 못했다는 소문이 있었다. 태종은 매우 불안하여 이미 명성이 자자했던 손사묘를 궁으로 불러 진단과 치료를 의뢰했다. 그러나 "남자아이와 여자는 일곱 살이 넘으면 한자리에 앉을 수 없다"는 규정 때문에, 장손황후는 황족이었기에 손사묘는 그녀를 만날 수 없었다. 그래서 그는 기발한 방법을 생각해냈다. 그는 붉은 실의 한쪽 끝을 황후의 손목에 묶고 다른 쪽 끝을 구슬 커튼에 걸어 직접 잡고 장손황후의 맥을 진단했다. 맥을 진단한 손사묘는 황후의 태아 자세가 이상해서 아이를 낳을 수 없다는 것을 깨달았다. 그는 잠시 생각하더니 은침을 조심스럽게 가져다가 장손태후의 중지를 찔렀다. 황후는 무사히 아이를 낳았다. 당 태종은 이를 매우 기뻐했고, 실을 매달아 맥을 진단하는 이야기는 오늘날까지 전해 내려오며 후세에 전설로 전해지고 있다. 손사묘는 또한 "양생(養生)"이라는 개념을 최초로 제시한 인물이기도 하다. 그의 양생 연구는 장수법, 식이요법, 운동 등 여러 측면을 아우른다. 이러한 개념들은 오늘날에도 여전히 사용되고 있으며, 손사묘의 양생법은 그 정교함과 지속성을 증명해 왔다. 그는 양생을 주창하고 직접 실천했다. 양생에 정통했기에 백 살이 넘도록 시력과 청력이 양호했다. 그는 유교, 도교, 고대 인도 불교의 양생 사상을 중의학의 양생 이론과 결합하여 여러 가지 실용적인 양생법을 제시했는데, 이러한 양생법은 오늘날에도 사람들의 일상생활을 인도하고 있다. 예를 들어, 균형 잡힌 사고방식을 유지하고 맹목적으로 명예를 추구하지 않는 것, 절식하고 과식하지 않는 것, 기와 혈의 순환을 주의하고 게으르지 않는 것, 규칙적인 생활을 하고 자연의 이치를 거스르지 않는 것 등이 있다.  전설에 따르면 주현제 , 주경제 , 수문제, 당태종, 당고종이 모두 그에게 높은 관직과 귀족의 칭호를 제안했지만 그는 모두 거절했다. 상원 원년 (674년)에 그는 병으로 산으로 은거했고, 당 고종 은 그에게 좋은 말을 선물했다. 그 후 그는 왕무산에 은거했다. 그는 영춘 원년(682년)에 사망했다.  손사묘는 또한 수십 년간의 임상 활동 동안 <备急千金要方>과 <千金翼方>를 편찬하였는데, 이는 당나라 초기의 의학 발전 수준을 반영하고 있다. 그는 말년에 세계 최초의 국가 약전인 <唐新本草>의 완성을 주도하기도 했다. 손사묘는 장중경의 육경증 감별법을 처방의 주요 징후와 임상 양상의 특징을 결합한 분류법으로 개편하여 처방에 따른 증세 감별의 지침이 되었다. 그는 장허과(腸虛過), 한열(寒熱) 감별을 주장했는데, 이는 후세에 장부 감별에 지대한 영향을 미쳤다. 또한 부인과와 소아과의 업적을 정리하고 독립된 진료과로 설립할 것을 건의하여 후세에 부인과와 소아과가 전문 진료과로 자리 잡는 데 기여했다. 또한 양생구(羊蒸), 안마, 기공, 보행, 경노동, 식이요법, 위생의 병행을 주장하여 노인성 질환 예방 및 치료에 귀중한 경험을 남겼다. 손사막이 세상을 떠난 후 후세에 “의왕(醫王)”으로 추앙 받았고, 그의 고향 五台山은 “藥王山”으로 개칭되었다. 그를 위해 사원과 동상이 건립되었고 기념비가 세워졌다.     손사묘와 호랑이에 대한 가장 널리 전해지는 민간 전설은 다음과 같다. 산 속 호랑이 한 마리가 목에 뼈가 걸려 먹지 못했다. 손사묘는 호랑이에 물리지 않도록 반지를 이용해 호랑이의 입을 막고, 손을 뻗어 뼈를 꺼냈다. 호랑이는 그의 보살핌으로 손사묘의 탈것이 되었다. 따라서 호랑이 입에 끼워진 쇠반지는 “虎撑(호랑이 지지대)”라고도 불리며, 훗날 여행하는 의사들이 들고 다니는 “串铃(찬령, 방울줄)”이 되었고, 고대 의사들의 상징이 되었다. 명나라 이후 여러 희곡에서 손사묘와 호랑이의 이야기는 또다시 바뀌었다. 손사묘가 신선이 된 후 어느 날 산에서 내려오다가 늘 타던 검은 당나귀가 호랑이에게 잡아 먹힌 것을 발견했다고 한다. 그래서 산신령과 땅 신령을 불러 산에 있는 모든 호랑이를 불러 모으게 하고 누가 검은 당나귀를 먹었는지 물었다. 호랑이들은 하나씩 손사막에게 다가와 고개를 저으며 먹지 않았다는 것을 알린 후 떠났다. 마지막 호랑이는 땅에 웅크리고 앉아 고개를 숙이며 매우 겁먹은 표정을 지었다. 손사막이 물었다. “검은 당나귀를 먹었느냐?” 호랑이가 고개를 끄덕이자 손사막은 약주머니를 호랑이의 목에 걸고 말했다. “네가 내 검은 당나귀를 먹었구나. 이제부터 네가 내 탈것을 대신할 것이다!” 그때부터 호랑이는 손사묘의 탈것이 되었다.